從結(jié)構(gòu)上揭示細(xì)菌Tc毒素注射毒性物質(zhì)機(jī)制
作者：宋檢 時(shí)間：2022-12-06 來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)
細(xì)菌已建立了各種感染有機(jī)體的策略并將它們作為營(yíng)養(yǎng)物的來(lái)源。許多細(xì)菌利用它們分泌的毒素簡(jiǎn)單粗暴地刺穿細(xì)胞的外殼來(lái)破壞細(xì)胞膜。諸如鼠疫桿菌（Yersinia pestis）或來(lái)自沙門氏菌的其他細(xì)菌之類的人類致病菌產(chǎn)生了一種更為微妙的機(jī)制：通過(guò)使用一種特殊的毒素復(fù)合物來(lái)注入它們的毒性物質(zhì)。
細(xì)菌毒素是*有效的天然毒物之一。*強(qiáng)的細(xì)菌毒素包括破傷風(fēng)毒素和肉毒桿菌毒素（botox），當(dāng)服用千分之一克時(shí)仍然是有毒性的。發(fā)光桿菌（Photorhabdus luminescens）、鼠疫桿菌以及沙門氏菌使用所謂的Tc毒素。Tc毒素由幾種亞基（TcA、TcB和TcC）組成。在此之前，人們并不清楚這些組分如何一起發(fā)揮作用。
細(xì)胞膜受體（棕色）識(shí)別和結(jié)合Tc毒素復(fù)合物上。TcA亞基的通道（黃色）穿過(guò)細(xì)胞膜，并注射毒性物質(zhì)（綠色）。圖片來(lái)自MPI f. Molecular Physiology。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)馬克斯-普朗克分子生理學(xué)研究所的研究人員利用低溫電鏡技術(shù)（cryo-EM）首次在近原子分辨率下解析出發(fā)光桿菌Tc毒素的三維結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月8日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Tc toxin activation requires unfolding and refolding of a β-propeller”。
這種結(jié)構(gòu)表明作為這種毒素的*大亞基，TcA是一種鈴狀結(jié)構(gòu)，由一種外殼包圍的通道組成。這種通道類似于帶有六個(gè)葉片的螺旋槳。這種鈴狀結(jié)構(gòu)的上端部分結(jié)合到由亞基TcB和TcC形成的一種毒素膠囊上。細(xì)胞膜表面上的受體識(shí)別這種鈴狀結(jié)構(gòu)的下端部分，這樣這種Tc毒素結(jié)合到細(xì)胞膜上。
一旦周圍介質(zhì)的pH值發(fā)生變化，這種Tc毒素的外殼就會(huì)打開(kāi)，從而暴露出它的通道。受到這種毒素膠囊保護(hù)的一種在維持在高壓下的蛋白鏈就會(huì)迅速反彈并推動(dòng)這個(gè)通道穿過(guò)細(xì)胞膜，就像注射器里的針頭注射毒素一樣。這種蛋白鏈?zhǔn)且环N酶，能催化細(xì)胞骨架凝結(jié)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
要想充分理解細(xì)菌如何注射這種毒素，這些研究人員仍然缺少*后一個(gè)細(xì)節(jié)。他們需要了解這種Fc毒素是如何受到控制的。通過(guò)與來(lái)自馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所的Manajit Hayer-Hartl研究團(tuán)隊(duì)合作，他們解決了這一點(diǎn)。他們著重關(guān)注一種也稱為“門衛(wèi)（gatekeeper）”的小發(fā)夾結(jié)構(gòu)。這控制著毒性物質(zhì)從TcA亞基的通道中出來(lái)。當(dāng)這種毒素膠囊與TcA的通道結(jié)合時(shí)，這個(gè)邊界區(qū)域發(fā)生結(jié)構(gòu)重組：這種分子門衛(wèi)將自己從這個(gè)螺旋槳的中心擰下，這就暴露出這個(gè)螺旋槳的中心開(kāi)口，這樣這個(gè)中心開(kāi)口就與TcA亞基的通道準(zhǔn)確地連接在一起。他們還能夠證實(shí)這種毒性酶在毒素膠囊中的存在是形成這個(gè)完整的毒素復(fù)合物所必不可少的。這指出了一種可能的控制機(jī)制，從而確保TcA亞基結(jié)合到滿載著毒性物質(zhì)的毒素膠囊上。
揭示這種細(xì)菌感染機(jī)制有助于更好地了解人類致病菌的作用方式。這種新獲得的關(guān)于Tc毒素注射的特殊機(jī)制的見(jiàn)解可能作為開(kāi)發(fā)創(chuàng)新治療方法的起點(diǎn)。
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