作者:宋檢 時間:2022-12-06 來源:互聯網
根據eLife的一項研究,研究人員發現了一種可以恢復小鼠正常心臟功能的微肽分子。這種分子通過防止鈣調節失調和心臟重塑起作用,并且可能是治療心力衰竭的有希望的新基因治療靶標。
在導致心力衰竭的許多過程中,鈣引起的破壞*為突出。鈣進出細胞的活動可以使心肌收縮和放松。一種名為SERCA的鈣泵控制著鈣質的流動,但該分子的作用在心力衰竭中受損,先前研究已經提出增強SERCA的活性可以保持心臟收縮性并治療心力衰竭。
“我們的實驗室*近發現了一種名為Dwarf Open Reading Frame(DWORF)的微肽,它直接與SERCA結合并增強其活性,”美國德克薩斯大學西南醫學中心的博士后研究員Catherine Makarewich解釋道。 “在這項研究中,我們探索了高水平DWORF的治療潛力,作為增加SERCA活性和改善心力衰竭心臟收縮性的一種方法。”
該團隊之前的工作表明,DWORF通過取代抑制SERCA的分子起作用,稱為受磷蛋白(PLN)。為了進一步研究這一點,他們設計小鼠在心臟中具有更高水平的DWORF和/或PLN,然后研究其效果。
他們發現工程小鼠和正常小鼠具有相似的心臟功能和結構,但設計為具有更高水平的DWORF的小鼠顯示出增強的鈣循環。相反,來自具有較高PLN水平的小鼠的心肌細胞顯示相反的并且具有降低的收縮性。在設計為具有高水平DWORF和PLN的小鼠中,完全阻止了過量PLN的不良反應,表明DWORF可以保護其免于其病理活性。
為了進一步研究這個問題,研究小組研究了擴張型心肌病小鼠體內DWORF水平升高的影響 - 這是一種心臟變大且無法正常抽吸的情況。當通過超聲心動圖研究時,具有心肌病的小鼠在心臟的左心室中具有降低的收縮能力,如較低的射血分數(每次收縮從心室射出的血液量)所示。相比之下,DWORF水平較高的小鼠左心室功能明顯改善。完全去除DWORF的小鼠的熱功能下降甚至比患有心肌病的正常小鼠更多。
高水平的DWORF還能夠有效緩解了小鼠心室擴大室壁變薄和心肌細胞體積增加等發病標志性特征。心臟中瘢痕組織的積聚也是肌病的特征,而在DWORF水平升高的小鼠中可以防止這種情況。總之,結果表明DWORF可以預防小鼠心肌病的功能和結構效應。
“以前恢復SERCA以防止心力衰竭的嘗試都沒有成功,因為他們專注于提高SERCA本身的水平,”資深作者,西南醫學中心干細胞研究教授Eric Olson解釋道。 “我們相信DWORF水平的提高可能更為可行,DWORF分子的小尺寸可能使其成為心力衰竭基因治療藥物的有吸引力的候選者。”
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