熱量限制（calorie restriction, CR）是目前國(guó)際上公認(rèn)能夠改善代謝并延長(zhǎng)壽命的*佳手段，但持續(xù)的熱量限制在實(shí)際應(yīng)用中有一定難度，因此近年來(lái)有人提出了間歇性熱量限制的概念，即只限制熱量一段時(shí)間，然后恢復(fù)正常進(jìn)食。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院陳雁課題組對(duì)間歇性熱量限制是否能有效干預(yù)糖尿病進(jìn)行了系列研究，部分研究成果近日分別以Intermittent administration of a fasting-mimicking diet intervenes in diabetes progression, restores β cells and reconstructs gut microbiota in mice、Intermittent administration of a leucine-deprived diet is able to intervene in type 2 diabetes in db/db mice 和Gut microbiota mediates the anti-obesity effect of calorie restriction in mice 為題發(fā)表在Nutrition & Metabolism，Heliyon 和Scientific Reports 等國(guó)際期刊上。

陳雁課題組博士生韋思穎等利用db/db小鼠作為2型糖尿病模型分析了間歇性熱量限制對(duì)糖尿病的干預(yù)功效。該研究利用一種“模擬禁食飲食”（fasting-mimicking diet, FMD）對(duì)小鼠進(jìn)行了間歇性熱量限制，所用的FMD是一種富含多種植物成分的低碳水化合物、低蛋白、高纖維的食物。小鼠進(jìn)食一周的低熱量FMD（熱量為對(duì)照組的30%），然后恢復(fù)一周正常進(jìn)食，連續(xù)八周重復(fù)該方案。研究發(fā)現(xiàn)間歇性使用FMD的小鼠空腹血糖顯著降低，葡萄糖耐受和胰島素敏感性得以改善，胰島分泌胰島素的β細(xì)胞數(shù)量增加，同時(shí)β細(xì)胞的“干細(xì)胞”標(biāo)記物Ngn3的表達(dá)提升，提示通過(guò)FMD的間歇性熱量限制能夠有效地干預(yù)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。該研究也發(fā)現(xiàn)使用FMD后小鼠的腸道菌群發(fā)生了很大的改變，部分改變與糖尿病的干預(yù)功效相關(guān)。

在這一研究的基礎(chǔ)上，韋思穎等研究了另一種新穎的間歇性節(jié)食方案，即間歇性給予小鼠缺乏亮氨酸的飲食，隔日給予正常飲食，共重復(fù)8周。研究發(fā)現(xiàn)間歇性使用缺乏亮氨酸飲食的db/db小鼠的糖尿病進(jìn)程也得以部分控制，空腹血糖顯著降低，胰島β細(xì)胞數(shù)量有所增加，同時(shí)腸道菌群也發(fā)生了很大的改變，提示間歇性使用缺乏亮氨酸的膳食也具有干預(yù)2型糖尿病的功效。

陳雁課題組博士生韓若眉等分析了間歇性使用FMD對(duì)于1型糖尿病的干預(yù)功效。**該研究通過(guò)在小鼠身上注射一種藥物（Streptozotocin, STZ）破壞胰島β細(xì)胞，建立1型糖尿病模型。研究發(fā)現(xiàn)間歇性使用FMD能夠顯著降低空腹血糖，胰島β細(xì)胞的數(shù)量也有顯著增加，提示間歇性熱量限制對(duì)1型糖尿病也具有干預(yù)功能。

陳雁課題組博士生王爍等研究了腸道菌群在熱量限制降低肥胖和改善代謝中的作用。研究**構(gòu)建了抗生素清除腸道菌群（antibiotic-induced microbiota-depletion, AIMD）的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)清除腸道菌群后，小鼠能夠在一定程度上抵抗由熱量限制造成的體重下降，同時(shí)空腹血糖有所增加，提示熱量限制導(dǎo)致的代謝改善作用部分是通過(guò)腸道菌群介導(dǎo)的。通過(guò)對(duì)小鼠菌群16S rRNA基因測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，熱量限制可以使菌群中主要的益生菌屬如Bifidobacterium和Lactobacillus水平升高，并抑制某些特定的潛在有害菌。為進(jìn)一步探究熱量限制引起的菌群變化直接介導(dǎo)代謝表型的證據(jù)，該研究還通過(guò)菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）的方法，發(fā)現(xiàn)移植小鼠熱量限制后的菌群可以減輕飲食誘導(dǎo)肥胖（diet-induced obesity, DIO）模型小鼠的體重、體脂和肝臟脂肪積累。這一發(fā)現(xiàn)更加揭示了腸道菌群介導(dǎo)熱量限制改善代謝的關(guān)鍵作用。

總而言之，這一系列工作提示了熱量限制特別是間歇性熱量限制或間歇性氨基酸限制不失為有效的糖尿病營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，而腸道菌群部分介導(dǎo)了熱量限制對(duì)機(jī)體代謝功能的改善作用。該課題獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部以及中科院等經(jīng)費(fèi)的支持。