近期，中國科學(xué)院武漢病毒研究所研究員王華林學(xué)科組在新發(fā)布尼亞病毒與宿主干擾素系統(tǒng)相互作用研究方面取得系列進(jìn)展，兩項(xiàng)研究成果分別發(fā)表在Journal of Biological Chemistry（《生物化學(xué)雜志》）和Frontiers in Immunology（《免疫學(xué)前沿》）雜志上。

 

發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV）是**在我國被分離鑒定的一種新型布尼亞病毒；發(fā)現(xiàn)SFTSV后不久，科學(xué)家于2012年在美國中東部地區(qū)分離鑒定了另一種與SFTSV有顯著同源關(guān)系的新布尼亞病毒，即Heartland virus（HRTV）。這兩種新布尼亞病毒均可感染人類并導(dǎo)致出血熱樣的急性傳染病。在前期研究中，王華林學(xué)科組發(fā)現(xiàn)SFTSV可利用其非結(jié)構(gòu)蛋白NSs與病毒包涵體“監(jiān)獄”阻斷宿主固有免疫響應(yīng)（Ning et al.， 2014， JMCB； Ning et al.， 2015， JVI），而HRTV盡管不能誘導(dǎo)包涵體形成，但可以通過其非結(jié)構(gòu)蛋白NSs介導(dǎo)激酶與轉(zhuǎn)錄因子的分子空間位阻抑制I型干擾素等抗病毒蛋白表達(dá)（Ning et al.， 2017， JBC）。在**項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)對HRTV與I型和III型干擾素下游信號分子的相互作用開展了功能和機(jī)制分析，發(fā)現(xiàn)HRTV一方面可利用NSs介導(dǎo)分子空間位阻阻斷轉(zhuǎn)錄因子STAT2的磷酸化激活和入核，另一方面可能通過劫持宿主免疫反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，誘導(dǎo)另一個轉(zhuǎn)錄因子STAT1去磷酸化，從而高效破壞I型和III型干擾素下游信號過程，阻斷干擾素誘導(dǎo)的抗病毒基因表達(dá)。此項(xiàng)研究對SFTSV和HRTV的比較分析發(fā)現(xiàn)，盡管兩種病毒均可拮抗I型和III型干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但具體的分子機(jī)制存在若干明顯差異（圖1），反映了同源病毒對宿主生物學(xué)過程調(diào)控功能的保守性及機(jī)制的變異性。

 

I型和III型干擾素都是宿主抗病毒天然免疫系統(tǒng)的重要組分，具有強(qiáng)力并且廣譜的抗病毒作用，因此又被稱為“抗病毒干擾素”，而II型干擾素（只有一種亞型，即IFN-g）則具有特異性免疫調(diào)節(jié)功能以及顯著的抗真菌、細(xì)菌及其他寄生蟲活性，但僅對少數(shù)幾種病毒（在生理水平上）有顯著抑制活性。然而，很多病毒（包括上述SFTSV和HRTV）都進(jìn)化了對I型和III型干擾素系統(tǒng)的拮抗能力，但病毒逃避II型干擾素系統(tǒng)的報(bào)道相對較少。在第二項(xiàng)研究中，王華林學(xué)科組與研究員胡志紅、鄧菲以及華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院教授鄭昕團(tuán)隊(duì)合作，在細(xì)胞及動物模型水平測試了SFTSV對II型干擾素的敏感性，發(fā)現(xiàn)IFN-g具有顯著的抗SFTSV活性，但在SFTSV感染完全建立以后，IFN-g的抗病毒活性大打折扣，暗示該病毒對IFN-g信號可能亦具有拮抗作用。此外，上述團(tuán)隊(duì)通過蛋白質(zhì)組學(xué)研究結(jié)合功能與機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，SFTSV可以特異性靶向IFN-g信號通路中的轉(zhuǎn)錄因子，通過包涵體“劫持”并可能通過蛋白降解途徑清除細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子而阻斷IFN-g信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（圖2）。

 

目前尚無針對SFTSV、HRTV或其相關(guān)病毒感染的特異性疫苗或抗病毒藥物，以SFTSV和HRTV為代表的新發(fā)烈性布尼亞病毒已在世界范圍內(nèi)對公共健康造成嚴(yán)峻威脅。病毒對干擾素系統(tǒng)的拮抗作用可能與其感染和致病過程密切相關(guān)，上述研究發(fā)現(xiàn)拓展了對新發(fā)烈性布尼亞病毒與宿主互作機(jī)理的認(rèn)識，為進(jìn)一步闡釋病毒感染與致病機(jī)理提供了重要線索，并將有利于疫苗及特異性抗病毒藥物的研發(fā)。

 

**項(xiàng)工作中，武漢病毒所博士研究生馮寬為論文**作者，副研究員寧云佳為論文通訊作者；第二項(xiàng)工作中，寧云佳為論文**作者，王華林為論文通訊作者。這些研究得到國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體（31621061）、青年基金（31600144）以及國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFA0507202、2016YFC1200400和2016YFE0113500）等的資助。