作者:宋檢 時間:2022-12-09 來源:互聯網
近些年來,盡管分子靶向性療法在治療疾病上取得了顯著的成功,但藥物耐受性的迅速增加成為了目前科學家們開發肺癌有效療法的主要障礙;那么肺癌細胞到底是如何適應靶向性療法的呢?這種適應性行為背后的分子機制又是什么呢?這種適應性的反應是否能被癌細胞記憶下來呢?回答這一系列問題或能幫助研究人員深入理解分子靶向療法治療過程中癌細胞藥物耐受性的進化機制。
近日,一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中,來自中國科學院生物化學與細胞生物學研究所等機構的科學家們通過研究揭示了表觀遺傳學調節所介導的代謝重編程在促進肺癌抵抗分子靶向性療法中的關鍵角色。研究者發現,低劑量的靶向性藥物預處理會促進EGFR(表皮生長因子受體)突變的肺癌細胞適應隨后的高劑量藥物療法,從而表現出一種短暫的藥物耐受狀態,而且低劑量藥物的持續刺激會加強這種適應性的反應,*終會促進癌細胞對藥物耐受性的發生。
諸如這種適應性的行為不僅發生在EGFR突變的肺癌中,而且存在于ALK重排的肺癌中,這就提示,這種現象或許并不僅限于一種肺癌類型中。此外,研究者還揭示了肺癌細胞這種適應性反應背后的分子機制,其主要涉及表觀遺傳學調節所介導的代謝重編程;在肺癌細胞適應藥物療法期間,細胞內組蛋白H3K9的甲基化水平會降低,同時會上調支鏈氨基酸氨基轉移酶1(BCAT1)的表達,在這一過程中,BCAT1會產生更多的谷胱甘肽,從而有效消除靶向性療法所產生的有害氧化性壓力,*終就會促進癌細胞產生藥物耐受性。
研究者對臨床數據進行關聯性分析后發現,腫瘤中BCAT1的高表達與藥物治療的不良反應相關,同時其還能預測患者治療的不良預后;然而利用臨床前小鼠模型進行研究后,研究者指出,將靶向性療法與活性氧(ROS)誘導藥物相結合或能有效克服肺癌的藥物耐受性,這或許就為后期科學家們開發抵御肺癌藥物耐受性提供了新的思路和希望。
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