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研究揭示RNA甲基化調(diào)控實(shí)體瘤膀胱癌發(fā)生機(jī)制

作者:宋檢 時(shí)間:2022-12-09 來源:互聯(lián)網(wǎng)

m5C修飾是mRNA上分布廣泛的堿基修飾形式之一,但對(duì)于進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的含有m5C修飾的mRNA的命運(yùn)決定及其在生理和病理中的調(diào)控作用目前尚不清楚。

中國科學(xué)院北京基因組研究所楊運(yùn)桂團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院周芳堅(jiān)團(tuán)隊(duì)、謝丹團(tuán)隊(duì)和中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所黃旲團(tuán)隊(duì)合作研究,發(fā)現(xiàn)m5C通過細(xì)胞質(zhì)內(nèi)新結(jié)合蛋白YBX1調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性,進(jìn)而調(diào)控膀胱癌的增殖和轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究成果以5-methylcytosine promotes pathogenesis of the bladder cancer through stabilizing mRNAs 為題在線發(fā)表于Nature Cell Biology 雜志。

研究團(tuán)隊(duì)**繪制了膀胱癌組織中mRNA上的m5C單位點(diǎn)圖譜,發(fā)現(xiàn)癌癥通路相關(guān)基因的mRNA傾向于高甲基化修飾,隨著膀胱癌分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)展,相關(guān)原癌基因mRNA m5C甲基化水平逐漸升高。利用Oligo-pull down結(jié)合質(zhì)譜、蛋白解構(gòu)技術(shù)和高通量測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞質(zhì)內(nèi)新的m5C結(jié)合蛋白YBX1,W65是YBX1識(shí)別mRNA m5C的關(guān)鍵氨基酸,并且YBX1以m5C依賴的方式調(diào)控mRNA穩(wěn)定蛋白ELAVL1的RNA結(jié)合能力。相比于癌旁組織,m5C甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2和m5C結(jié)合蛋白YBX1在膀胱癌組織中高表達(dá)。進(jìn)一步通過體內(nèi)、體外小鼠成瘤和轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)及高通量測序技術(shù),證明了NSUN2和YBX1以m5C依賴的方式促進(jìn)HDGF mRNA的穩(wěn)定性并*終促進(jìn)膀胱癌腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。

該研究揭示了mRNA甲基化調(diào)控實(shí)體瘤膀胱癌發(fā)生的分子機(jī)制,為膀胱癌預(yù)防和治療提供了新的研究方向;在新的層面上揭示了mRNA 甲基化修飾作為新的調(diào)控手段調(diào)控腫瘤的發(fā)生,這種轉(zhuǎn)錄后修飾可能在其它腫瘤疾病中也發(fā)揮著重要作用。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金以及中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等的資助。

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