噬菌體是專(zhuān)門(mén)破壞細(xì)菌的病毒。在20世紀(jì)初期，科學(xué)家們就已嘗試使用噬菌體作為治療細(xì)菌感染的潛在方法。但是隨后抗生素出現(xiàn)了，噬菌體也就失寵了。然而，隨著抗生素耐藥性感染的增加，人們對(duì)噬菌體治療重新產(chǎn)生了興趣。在少數(shù)情況下，在用盡了所有其他替代方法后，實(shí)驗(yàn)性噬菌體療法（phagetherapy）已成功治療了危及生命的耐多藥細(xì)菌感染患者。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校等研究機(jī)構(gòu)的研究人員首次成功地在小鼠中使用噬菌體療法治療一種不被認(rèn)為是典型細(xì)菌感染的疾病：酒精性肝病（alcoholicliverdisease）。相關(guān)研究結(jié)果于2019年11月13日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Bacteriophagetargetingofgutbacteriumattenuatesalcoholicliverdisease”。

在這張偽彩色顯微照片中，一個(gè)噬菌體(橙色)附著在一個(gè)細(xì)菌細(xì)胞的細(xì)胞膜上(藍(lán)色)，圖片來(lái)自UCSanDiegoHealthSciences。

論文通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)與胃腸病學(xué)教授BerndSchnabl博士說(shuō)，“我們不僅將特定的細(xì)菌毒素與酒精性肝病患者中較差的臨床預(yù)后關(guān)聯(lián)在一起，我們還找到了一種利用噬菌體精確編輯腸道菌群來(lái)破壞這種關(guān)聯(lián)性的方法。”

高達(dá)75％的重度酒精性肝炎（*嚴(yán)重的酒精相關(guān)肝病）患者在診斷后90天內(nèi)死亡。這種疾病*常用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，但效果不佳。較早地進(jìn)行肝移植是**的治療方法，但僅在部分醫(yī)療中心提供給少數(shù)患者。實(shí)際上，根據(jù)美國(guó)肝臟基金會(huì)的統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，出于各種原因，每年只有大約8000例肝臟移植，還有約為14000人在等待肝臟移植。

酒精本身可以直接損害肝細(xì)胞。但是Schnabl及其團(tuán)隊(duì)以前發(fā)現(xiàn)酒精對(duì)肝臟的損傷也有第二個(gè)原因：它減少了天然的腸道抗生素，使細(xì)菌更容易在小鼠肝臟中生長(zhǎng)，從而加劇了酒精引起的肝病。

在這項(xiàng)新的研究中，Schnabl團(tuán)隊(duì)解決了兩個(gè)主要問(wèn)題：腸道細(xì)菌如何導(dǎo)致肝損傷？噬菌體可用于減少這些細(xì)菌，從而緩解酒精性肝病嗎？

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞受到溶細(xì)胞素（cytolysin）的傷害，溶細(xì)胞素是糞腸球菌（Enterococcusfaecalis）分泌的一種毒素，糞腸球菌在健康的人體腸道中通常很少見(jiàn)。他們還發(fā)現(xiàn)相比于健康人，酒精性肝炎（alcoholichepatitis）患者的腸道中產(chǎn)生溶細(xì)胞素的糞腸球菌含量更高。糞腸球菌越多，患者的肝臟疾病就越嚴(yán)重。腸球菌占酒精性肝病患者的糞便細(xì)菌的比例超過(guò)5%，而在健康人或酒精濫用（alcoholicusedisorder）患者的糞便細(xì)菌中幾乎沒(méi)有腸球菌。大約80％的酒精性肝炎患者的糞便中存在糞腸球菌，30％的患者呈溶細(xì)胞素陽(yáng)性。

此外，Schnabl團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在溶細(xì)胞素陽(yáng)性的酒精性肝炎患者中有近90％在入院180天內(nèi)死亡，而在溶細(xì)胞素陰性的酒精性肝炎患者中，這一比例為大約4％。

Schnabl說(shuō)：“基于這一發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為在酒精性肝炎患者的糞便中檢測(cè)到溶細(xì)胞素編碼基因可能是預(yù)測(cè)肝臟疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的一種很好的生物標(biāo)志物。有朝一日，我們也許能夠根據(jù)患者的溶細(xì)胞素水平選擇患者進(jìn)行個(gè)性化治療。”

接下來(lái)，Schnabl團(tuán)隊(duì)將來(lái)自溶細(xì)胞素陽(yáng)性和溶細(xì)胞素陰性的酒精性肝炎患者的糞便轉(zhuǎn)移到了小鼠身上。攜帶溶細(xì)胞素陽(yáng)性的人源化腸道微生物組的小鼠進(jìn)展為更嚴(yán)重的酒精誘導(dǎo)的肝病，并且它們的存活率低于沒(méi)有溶細(xì)胞素的小鼠。

為了研究噬菌體療法的潛力，這些研究人員從污水中分離出四種不同的噬菌體，這些噬菌體特異性地攻擊產(chǎn)生溶細(xì)胞素的糞腸球菌。當(dāng)他們用這些噬菌體對(duì)小鼠進(jìn)行治療時(shí)，產(chǎn)生溶細(xì)胞素的糞腸球菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他細(xì)菌或不產(chǎn)生溶細(xì)胞素的糞腸球菌的對(duì)照噬菌體則不會(huì)產(chǎn)生這種效果。

Schnabl說(shuō)，“這種噬菌體療法迄今僅在小鼠中進(jìn)行了測(cè)試，還需要開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試這種方法的安全性，并驗(yàn)證我們?cè)诰凭愿窝谆颊咧械陌l(fā)現(xiàn)。”

加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院在過(guò)去幾年中一直處于噬菌體療法開(kāi)發(fā)的*前沿。2016年3月，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)教授TomPatterson成為美國(guó)**位成功通過(guò)靜脈內(nèi)噬菌體療法治療多藥耐藥細(xì)菌感染的人士，并且這種治療獲得了美國(guó)食品藥物管理局（FDA）的緊急批準(zhǔn)。

自那時(shí)以來(lái)，又有7名患者在加州大學(xué)圣地亞哥分校健康中心接受了噬菌體治療。在所有這些情況下，噬菌體治療均被視為是實(shí)驗(yàn)性的，需要FDA緊急批準(zhǔn)。為了進(jìn)一步推進(jìn)這項(xiàng)工作，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院于2018年6月首次在北美成立了噬菌體應(yīng)用與治療創(chuàng)新中心（CenterforInnovativePhageapplicationsandTherapeutics,IPATH）。Schnabl和論文共同作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院臨床分子微生物實(shí)驗(yàn)室主任、微生物實(shí)驗(yàn)室副主任DavidPride博士以及論文共同作者、德州農(nóng)工大學(xué)的RyYoung博士都是IPATH的成員。