在一項新的研究中，來自德國波恩大學和德國神經(jīng)退行性疾病中心等研究機構(gòu)的研究人員報道炎癥驅(qū)動神經(jīng)退行性腦疾病進展，并在神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的積累中起主要作用。該發(fā)現(xiàn)基于對人腦組織的分析和進一步的實驗室研究。特別是對阿爾茨海默病而言，這一結(jié)果揭示了β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau病理之間迄今未知的聯(lián)系。此外，它還表明炎癥過程代表了未來治療的一個潛在靶標。相關(guān)研究結(jié)果于2019年11月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“NLRP3inflammasomeactivationdrivestaupathology”。論文通訊作者為波恩大學神經(jīng)退行性疾病與老年精神病學系主任、德國神經(jīng)退行性疾病中心**研究員MichaelHeneka教授。

tau蛋白通常會讓神經(jīng)元的細胞骨架保持穩(wěn)定。但是，在阿爾茨海默病、額顳葉癡呆（FTD）和其他“tau蛋白病（tauopathy）”中，這種蛋白發(fā)生了化學變化，它們從細胞骨架上脫落下來并粘在一起。結(jié)果就是細胞的機械穩(wěn)定性受到損害，從而導致細胞死亡。從本質(zhì)上來說，“tau病理（taupathology）”讓神經(jīng)元喪命。當前的這項新的研究針對tau蛋白為何發(fā)生化學變化提供了新見解。它證實由大腦的免疫系統(tǒng)觸發(fā)的炎癥過程是驅(qū)動力。

分子開關(guān)

這些研究人員報道作為一種特殊的蛋白復合物，“NLRP3炎性體（NLRP3inflammasome）”在炎癥過程中起著核心作用。Heneka及其同事們在先前的研究中研究了位于大腦免疫細胞內(nèi)的這種大分子。它是一種分子開關(guān)，可以觸發(fā)炎癥物質(zhì)的釋放。就當前的這項新的研究而言，他們研究了來自已死的FTD患者的大腦組織樣本、體外培養(yǎng)的腦細胞以及表現(xiàn)出阿爾茨海默病和FTD典型特征的小鼠。

Heneka說：“我們的結(jié)果表明這種炎性體及其引發(fā)的炎性反應(yīng)在tau病變的出現(xiàn)中起著重要作用。”特別是，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這種炎性體影響了誘導tau蛋白過度磷酸化的酶。這種化學變化*終導致它們與神經(jīng)元骨架分離并聚集在一起。“這似乎表明由這種炎性體介導的炎癥過程對于大多數(shù)（如果不是全部的話）具有tau病變的神經(jīng)退行性疾病至關(guān)重要。”

Aβ和Tau之間的聯(lián)系

這尤其適用于阿爾茨海默病。就這種疾病而言，另一種分子也起作用：Aβ。在阿爾茨海默病中，Aβ也會在大腦中聚集。與tau蛋白不同的是，這種聚集不是在神經(jīng)元內(nèi)發(fā)生，而是在它們之間發(fā)生。此外，Aβ的沉積開始于這種疾病的早期階段，而tau蛋白的聚集則在這種疾病的后期階段發(fā)生。

在以前的研究中，Heneka及其同事們已能夠證明這種炎性體可以促進Aβ聚集。這就是與近期的這些發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系所在。Heneka說，“我們的研究結(jié)果支持了針對阿爾茨海默病產(chǎn)生提出的淀粉樣蛋白級聯(lián)假說（amyloidcascadehypothesis）。根據(jù)這一假說，Aβ沉積*終導致tau病變的產(chǎn)生，從而導致細胞死亡。我們當前的研究表明這種炎性體是在這一系列事件中起決定性作用的缺失環(huán)節(jié)，這是因為它架起了從Aβ病理到tau病理的橋梁。可以說，它傳遞了接力棒。”因此，Aβ沉積會激活這種炎性體。結(jié)果，這又促進了Aβ的進一步沉積。另一方面，tau蛋白發(fā)生化學變化，導致tau蛋白聚集在一起。

治療的可能起點

Heneka說：“炎癥過程也促進了Aβ病理的產(chǎn)生，正如我們?nèi)缃衲軌蜃C實的那樣，它也促進了tau病理的產(chǎn)生。因此，這種炎性體在阿爾茨海默病和其他腦部疾病中起著關(guān)鍵作用。”基于這些發(fā)現(xiàn)，Heneka發(fā)現(xiàn)了開發(fā)新治療方法的機會。“人們很明顯會產(chǎn)生影響tau病理的想法。未來的藥物可以通過調(diào)節(jié)這種炎癥反應(yīng)來解決這一點。隨著tau病理的產(chǎn)生，智力水平的下降越來越明顯。因此，如果能夠控制tau病理，這將是實現(xiàn)更好治療的重要一步。”