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泰地唑胺、氮雜胞苷和維奈托克聯合使用有望治療急性骨髓性白血病

作者:宋檢 時間:2022-12-12 來源:互聯網

急性骨髓性白血?。╝cutemyeloidleukemia,AML)是一種相對常見且具有侵襲性的癌癥,迄今為止尚無良好的治療選擇。AML是一種成年人*常見的白血病類型,這類疾病起源于造血干細胞。加拿大每年大約有2000人會被診斷為AML,即使患者進行化療和骨髓移植后,具有特定遺傳特質的患者的預期壽命也不足三年。

作為一種促進細胞凋亡的藥物,維奈托克(venetoclax)已在治療這種疾病中顯示出一定的前景,維奈托克是一種特異性BCL-2抑制劑,對AML有很好的治療作用,但是它作為單藥或與諸如氮雜胞苷(azacitidine)之類的低甲基化劑(hypomethylatingagent,HMA)聯用的臨床療效受到固有耐藥性(intrinsicresistance)和獲得性耐藥(acquiredresistance)的阻礙。

在一項新的研究中,來自加拿大瑪嘉烈公主癌癥中心、多倫多病童醫院和多倫多大學的研究人員通過進行全基因組CRISPR敲除篩選,發現讓參與線粒體翻譯的基因失活可恢復耐藥性AML細胞對維奈托克的敏感性。利用靶向核糖體的抗生素---包括泰地唑胺(tedizolid)和多西環素(doxycycline)---抑制劑線粒體蛋白合成有效地克服了AML的維奈托克耐藥性。

機理研究表明泰地唑胺和維奈托克均抑制線粒體呼吸,而且維奈托克表現出對電子傳遞鏈(ETC)中的復合物I(nicotinamideadeninedinucleotideplushydrogen(NADH)dehydrogenase)的抑制活性。這兩種藥物協作激活了增強的整合應激反應(integratedstressresponse,ISR),這接著會抑制糖酵解能力,從而導致三磷酸腺苷(ATP)耗竭以及隨后的細胞死亡。

泰地唑胺和維奈托克聯合治療在抑制植入人類耐藥性AML的小鼠的白血病負擔方面優于這兩種藥物中的每種藥物的單獨使用。在氮雜胞苷和維奈托克聯合治療中添加泰地唑胺可進一步在體內和體外增強對耐藥性AML的殺傷力。

這些研究結果表明抑制線粒體翻譯是克服維奈托克耐藥性的有效方法,并提供了將泰地唑胺、氮雜胞苷和維奈托克結合起來作為AML三聯療法的理論基礎。

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