在靶向阿爾茨海默病中的β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊堆積的臨床試驗近期遭遇失敗之后，人們將更多的注意力集中在錯誤折疊的tau蛋白上，其中tau是導致癡呆癥的腦部疾病的另一元兇。像Aβ一樣，tau在阿爾茨海默病中堆積并造成腦細胞損傷。但是，靶向tau的臨床試驗數量少得多，這部分上歸因于很難找到靶向tau的藥物。

在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫學院和退伍軍人事務部普吉特海灣保健系統等研究機構的研究人員發現通過抑制一種稱為MSUT2（mammaliansuppressoroftauopathy2）的基因來靶向異常的tau蛋白顯示出了希望。他們得出的結論是只要一種稱為PABPN1（PolyABindingProteinNuclear1）的RNA結合蛋白并未耗盡，抑制MSUT2就可能保護人們免受阿爾茨海默病。MSUT2和PABPNI通常會密切配合以調節大腦中tau的生物學特性。相關研究結果近期發表在ScienceTranslationalMedicine期刊上，論文標題為“Activityofthepoly(A)bindingproteinMSUT2determinessusceptibilitytopathologicaltauinthemammalianbrain”。

小鼠大腦中的tau蛋白纏結物，圖片來自UWMedicine。

論文通訊作者、華盛頓大學醫學院醫學研究副教授BrianKraemer說，“如果能夠在抑制MSUT2的同時不影響PABN1，那么就可阻止tau病理學的影響。”

他說，“制藥公司對Aβ的研發投入了大量資金，但到目前為止，這些努力還沒有推動癡呆癥治療的發展。我認為這個領域需要考慮同時靶向Aβ和tau，這是因為Aβ和tau蛋白共同作用以殺死阿爾茨海默病中的神經元。”

論文共同**作者、退伍軍人事務部普吉特海灣保健系統西雅圖生物醫學與臨床研究所研究員JeannaWheeler說，這項研究的新穎之處在于發現了MSUT2基因的作用。

她說，“我們*初以完全無偏見的方式發現了MSUT2，采用的方法是尋找可以使得線蟲對病理性tau蛋白產生抵抗性的物質。如今，我們證實這個基因也可以影響小鼠中的tau毒性，而且人類阿爾茨海默病患者中的MSUT2也存在差異。如果在未來我們可以使用MSUT2作為藥物靶標，那么這將是一種治療阿爾茨海默病和其他相關疾病的全新方法。”

這項新的研究還使得人們更加關注tau病理學特性在阿爾茨海默病中的作用。

健康的人類大腦包含數百億個可以加工和傳遞信息的神經元。通過破壞這些神經元之間的通訊，阿爾茨海默病會導致神經元功能喪失和細胞死亡。

先前的研究已表明阿爾茨海默病患者體內的tau異常堆積與認知能力下降密切相關，但Aβ卻并不如此。一些癡呆癥，比如額顳葉變性，可能只有異常的tau沉積而沒有Aβ沉積。

Kraemer說，“如果能獨自地保護大腦免受tau損傷，那么就可能為阿爾茨海默病患者帶來巨大的好處。同樣地，靶向與阿爾茨海默病相關的纏結性癡呆癥---比如額顳葉變性---中的tau幾乎肯定對患者有益。”

這項研究是在這些研究人員的先前研究---它使用秀麗隱桿線蟲得出了非常類似的結果---的基礎上進行的。線蟲會在三天內從卵子變成成蟲，這樣就更容易在生物學上進行快速老化的實驗。盡管線蟲沒有復雜的認知功能，但是它們的活動受到tau堆積的影響。他們發現他們可以通過敲除線蟲sut-2基因來治愈它們。

這項新的研究將這種實驗在小鼠中開展，它們與人類的進化距離要比線蟲與人類之間的進化距離小得多。

這些研究人員敲除了小鼠中的MSUT2基因，從而阻止了殺死腦細胞的tau纏結物形成。這也減輕了學習和記憶問題。

這些研究人員在研究來自阿爾茨海默病患者的尸體解剖腦樣本時發現病情更為嚴重的患者既缺乏MSUT2蛋白，也缺乏它的伴侶蛋白PABPN1。這一發現表明失去MSUT2-PABPN1蛋白伴侶關系的神經元可能會在患者的一生中死亡。

此外，缺乏MSUT2但具有正常PABPN1的小鼠強有力抵抗異常的tau堆積和由此引起的腦退化。因此，這些研究人員得出結論，對tau異常堆積的人提供幫助的關鍵是在保留PABPN1活性的同時阻斷MSUT2