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探尋DNA復制起點的秘密

作者:宋檢 時間:2022-12-13 來源:互聯網

12月26日,中國科學院生物物理研究所李國紅課題組和朱明昭課題組聯合發布《自然》論文,揭示了組蛋白變體H2A.Z對DNA復制起始位點的調控機制。

海拉細胞系因其增殖迅速而著稱。但當研究人員通過RNA干擾技術降低組蛋白變體H2A.Z的表達量后,海拉細胞的增殖速率出現了顯著降低。質譜實驗顯示,在H2A.Z核小體上富集的蛋白中,有很多都是復制前體復合物(pre-Replication Complex)中的成分。

DNA復制包含起始、延伸和終止三個步驟。而復制前體復合物正是啟動DNA復制進程的引擎。它形成于細胞周期的**個階段——G1期,它的形成過程也是染色體上的復制起始位點被“認證”的過程。當細胞進入復制期S期時,這個被認證的復制起始位點會被選擇性地激活使用。

“根據我們的發現,我們推測組蛋白變體H2A.Z在DNA復制起始位點的認證中起到了關鍵的作用。”論文**作者之一、中科院生物物理所助理研究員龍海珍告訴《中國科學報》。他們進一步通過實驗揭示了以下過程:含有H2A.Z的核小體能夠通過直接結合甲基化酶SUV420H1,促進核小體上的H4組蛋白第20位賴氨酸發生二甲基化修飾。而帶有上述修飾的H2A.Z核小體,能夠招募復制前體復合物中的ORC1(Origin Recognition protein 1)蛋白,從而幫助染色質上復制起始位點的選擇。至此,作者們確定了一個全新的DNA復制起始位點認證的調控通路:H2A.Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1。

通過全基因組學分析,研究人員確認了這個調控通路對DNA復制的必要性,并進一步發現受H2A.Z調控的復制位點相比與其他的復制位點有著更高的復制信號,也更偏向在復制期早期被激活使用。

為研究這個通路在生理條件下的作用,研究人員構建了特定的小鼠模型。結果發現,在小鼠T細胞中條件性敲除H2A.Z,會導致活化后的T細胞增殖變慢,復制信號顯著降低。

論文通訊作者、中科院生物物理所研究員李國紅告訴《中國科學報》:“迄今為止,DNA復制起始位點的選擇機理仍不清楚。了解DNA復制起始的精細調控機制對于理解生長發育、癌癥發生和其他許多生理過程都有重要的意義。我們的研究發現DNA復制起始除了受DNA序列的調控外,表觀遺傳因素也發揮了*為重要的作用,為理解DNA復制起始的精細調控機制提供了新思路和新方向?!?/P>

李國紅進一步指出,此前有人研究發現H2A.Z和SUV420H1 在許多人類腫瘤細胞中過度表達,因此他們計劃繼續研究H2A.Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1這一DNA復制調控新通路在腫瘤發生發展中的功能,并篩選靶向這一新通路的小分子抑制劑,為開發相關抗癌藥物提供前期研究基礎。

論文共通訊作者、中科院生物物理所研究員朱明昭告訴《中國科學報》:“T細胞在腫瘤的免疫治療中發揮了至關重要的作用。H2A.Z對T細胞穩態平衡和活化擴增的調控為調節T細胞在免疫過程的功能提供了新的思路?!?/P>

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