百檢網資訊：藥品三大屬性，安全、有效、質量可控；不同開發階段要求程度不同，總體方向為~安全性證據越來越多、有效性數據越來越充分、質量控制越來越嚴。那么，早期的創新藥，尤其是IND階段的品種，藥學質量控制如何支撐其藥物屬性特點和政策法規要求？筆者根據自身的項目開發經驗，及法規指南的解讀，總結此文，以期共同進步。
　　01 創新藥IND階段藥物特點
　　一個藥物的發現，從*早的Hit、到逐漸分類的Lead、再到開始砸錢的PCC，經過一系列的分子生物學、藥物化學、藥理學、藥物分析、藥劑學、制藥工程等眾多學科的投入，以及數千萬至億RMB的經濟成本投入，幸運的分子，將進入到一個品種的重要時間節點~IND。
　　這一過程，哪個學科重要？哪個學科地位高？大部分的爭議，會在分子生物學、藥理和藥物化學之間進行討論，功勞簿都會在“0到1”、“設計發現”、“源頭基礎”進行爭論。對此，筆者不予發表觀點，而是重點說一下從始至終的一個“眼睛學科”，保駕護航的學科，甚至是吃力不討好的學科~質量。并著重討論下，早期的質量研究，要將品種的質量控制到什么程度。
　　02 創新藥IND階段政策&法規&指南
　　自從國家鼓勵新藥創制以來，無論是政策、法規、還是指南，其更新和迭代速度大大提升，為創新藥的研發提供了大量的理論支撐。如IND階段相關的《新藥I期臨床試驗申請技術指南》、《化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》、《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表》，等等。
　　新藥I期臨床試驗申請技術指南
　　為幫助新藥注冊申請人申請I期臨床試驗，提高新藥研發與審評效率，保護受試者安全與權益，保證臨床試驗質量，發布該指南。指南闡述了新藥在我國開展首次臨床試驗時需要向CDE提供的信息。指南的目的是：明確新藥I期臨床試驗的技術要求，提高I期臨床試驗申報資料的質量；通過規范I期臨床試驗資料的數據要求，縮短新藥研發周期，加快新藥上市進程。
　　化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求
　　對于I期臨床試驗申請，為了保障受試者的安全，藥學審評通常重點關注與安全性相關的問題，例如雜質、穩定性、無菌制劑生產條件和除菌/滅菌方法、以及臨床前動物安全性評價試驗與后續人體臨床試驗所用樣品的質量可比性等。上述的《新藥I期臨床試驗申請技術指南》對相關藥學研究內容和資料提交要求已經進行了闡述，但是審評中發現部分創新藥I期臨床試驗申請仍然存在一些與上述安全性內容相關的藥學問題。為了更好地實施國家局50號公告，促進創新藥的研究和開發，本技術要求對創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題進行總結，以供申請人參考。
　　03 創新藥IND階段具體質量控制
　　通過對上述新藥I期臨床IND的相關背景介紹，下面將從藥學的角度，來具體分析討論創新藥I期臨床IND申請，相關的藥學質量研究及控制。
　　新藥I期臨床試驗申請技術指南
　　對于新藥申請Ⅰ期臨床研究的藥學研究資料，應遵循藥物研發的規律，重點關注對計劃研究的受試者安全性相關的藥學研究信息（如基于現有知識對雜質譜的解析，有關物質檢查專屬性、靈敏度的方法學驗證，潛在遺傳毒性雜質分析和控制，生物新藥的免疫原性和免疫毒性等）。也就是說，IND階段質量控制的主要目標，就是一切與可能存在安全性隱患相關的所有因素，包括原料藥和制劑。
　　對于生物制品，**在結構確證方面即存在與小分子的很多不同之處。研發早期，應對樣品進行初步結構確證，提交研究數據。完整的結構確證數據可在申報新藥上市時提交，包括一級結構、二級結構和**結構等。應提供結構確證用樣品的批號，如用到對照品，應說明對照品來源、批號、數量。此外，對于涉及生物毒性、免疫原性的雜質，應提供敏感、特異的檢測方法，擬定嚴格的控制要求。
　　化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題
　　這些年，隨著每年新報IND品種數量由數十、到一百、二百的增加，問題自然積累的越來越多。不同申辦方&申請人，對不同領域的創新品種，理解不同、開發深度不同。對此，藥審中心發布了《化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》。
　　綜上，對創新藥IND階段藥學研究質量控制，進行了框架式的介紹，初步可了解該階段質量控制的一般性要求。也許有讀者會問，是否可以明確質量控制具體項目的具體程度和限度，比如，分析方法是否有必要做全套？一般雜質是否必須控制在0.1%以下？基因毒雜質需要研究到何種程度？穩定性試驗到底做幾個月？根據筆者多個項目的研究經驗，答案真的是“具體問題-具體分析-具體回答”。因為，任何一個子項目都需要聯動具體的品種特點、安全性數據支持、臨床開發計劃，等等。至于開發到何種程度，其實也無外乎寬松和嚴格兩種，這與申辦方的研發投入和項目開發經驗息息相關。而想真正的對大部分項目進行全時空的把控，*終還是要落到各個項目的歷練當中；一定的理論學習，和所謂的QbD，都是需要在經驗的基礎上，才能升華；否則，都是空談。