晶型是藥物保護的*常見形式，晶型專利也被稱為原研藥知識產權的第二道防線，是除基礎化合物專利外原研*重要的專利屏障。
　　開發新晶型
　　如果仿制藥企業能夠發現新的晶型，并且這種新晶型又具有和原研藥用晶型類似的成藥性，那么就能夠規避開原研專利。比較成功的通過開發新晶型繞開原研專利，并實現提前上市的案例如雙鷺藥業的來那度胺膠囊和齊魯藥業的吉非替尼片。
　　來那度胺膠囊是由美國新基公司研發的一種新型免疫調節藥，后面成為年銷售額超100億美元的超級重磅炸彈產品。其在中國的化合物專利申請日為1997年7月24日，申請號為ZL97180299.8，于2017年3月15日被宣告全部無效，但其2004年9月3日申請的，申請號為200480030852.X，旨在保護來那度胺B晶型即其上市的藥用晶型的專利仍在專利保護期內，仍將構成仿制藥企業的上市壁壘。雙鷺藥業的子公司南京卡文迪許通過開發新晶型成功避開原研專利，并于2017年11月搶得國內首仿。
　　另一個典型案例是吉非替尼片。吉非替尼為阿斯利康公司的明星產品，其在國內的基礎化合物專利保護期為2016年4月23日，但其晶型專利在2023年2月24日才到期，比化合物專利晚了7年。齊魯藥業通過開發吉非替尼的新晶型，于2015年申請了乙二醇溶劑合物晶型專利，成功突破了原研晶型專利壁壘，在原研化合物專利到期后的**年，即2017年就通過了NMPA批準上市，取得了國內“首仿”上市資格。由于沒有其他仿制藥廠家的競爭，其在上市后的一年時間里，就在國內1000家醫院銷售了1億元吉非替尼仿制藥。可見這種“仿中有創，仿創結合”的研發布局，可以在原研專利到期前提前獲批上市，從而*大化的享受市場紅利。
　　開發共晶體
　　藥物共晶體指的是活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中，API和CCF的純態在室溫下均為固體。而形成藥物共晶中的CCF可以包括生理上可接受的酸堿鹽和非離子化分子，如食品添加劑、防腐劑、藥用輔料、維生素、礦物質、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的API等，他們可與API以氫鍵、π-π堆積、范德華力和其他非共價鍵相連而結合在同一晶格中。共晶能夠使藥物的固體形態更豐富，尤其是對于無定形、非解離或pKa較低的活性藥物成分，共晶是改變藥物固體形態的一種重要手段。因此，對于一些受原研晶型專利保護的藥品，如果能開發出共晶體就可以擺脫制約，從而達到對原研專利的突破。
　　開發無定型
　　無定形是一種特殊的晶型狀態。無定形是藥物亞穩狀態下*有利于提高藥效的一種存在形式。如果無定形API可以穩定重復生產，并且可以在加工、存儲期間和在生物體內保持其物理化學性質（例如高玻璃化轉變點，Tg-Tstorage> 50°C，低引濕性以及能夠在轉變時間內保持胃腸液過飽和度而不發生重結晶的能力），無定形API可以通過傳統配方技術直接摻入劑型中，并在產品有效期內保持其穩定性。對于難溶性藥物，可以考慮制備成無定形，因無定形溶解所需能量較低，有利于在提高溶解度的同時也不降低藥物的滲透性。
　　“漏網”晶型的再開發
　　原研公司在專利布局過程中，可能因為專利撰寫上的疏忽或為了盡快獲得專利授權在答復審查意見過程中舍棄了一些次優的技術方案，從而造成一些晶型雖然在說明書中進行了公開，但原研廠家并沒有拿到權利保護，這些沒有獲得保護的晶型相當于無償捐獻給了公眾。比較典型的案例就是伊馬替尼。
　　伊馬替尼由瑞士諾華公司研發，*早于2001年5月在美國獲批上市，在中國市場，伊馬替尼于2002年獲批上市，商品名為格列衛。由于其對費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病（CML）革命性的治療效果，能使CML患者的10年生存率達 85%～90%，而在伊馬替尼之前，患者的平均存活期只有3至6年，大大延長了患者的生命周期。安全性方面，相對于干擾素療法其副作用也大幅降低。因此，伊馬替尼很快成為治療CML的一線用藥，并快速成為重磅炸彈級藥物。
　　諾華公司先于1993年在中國提出了伊馬替尼通式化合物專利申請，申請號為93103566.X，作為伊馬替尼的基礎專利其已于2013年4月2日屆滿終止，但是其晶型專利仍在效期內。諾華公司在前期研究的基礎上發掘出有效活性成分伊馬替尼的有效結晶變體，并于1998年提交了申請號為 98807303.X的專利，其要求保護N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的結晶變體，*終授權的化合物即為伊馬替尼甲磺酸加成鹽的β晶型。其說明書中理化試驗表明，伊馬替尼甲磺酸鹽的β晶形的流動性明顯優于其α晶形，這種晶形還具有在140℃以下熱力學更穩定的優點，β晶形的吸濕性也比α晶形要小，更易于貯存和加工。β晶形也就是其*終采用藥用晶型。
　　面對伊馬替尼這樣一個“重磅炸彈”藥物及諾華公司對其建構的層層專利壁壘，江蘇豪森公司和正大天晴公司表現出了敏銳的技術嗅覺和快速跟進的腳步，通過對原研藥廠專利信息的挖掘分析，發現其α晶型在中國未獲得授權，這兩家藥企隨及采用α結晶成功研發出伊馬替尼仿制藥，并于原研化合物專利期滿后的同一年獲得國家局的批準，獲批劑型分別為片劑和膠囊。
　　對原研晶型專利提出無效請求
　　如果以上途徑都無法繞開原研晶型專利，那么另辟蹊徑將原研晶型專利無效掉也是一個可能選項。而且據公開報道目前國內晶型專利整體上有90%可能被成功無效，可見國內對于晶型專利保護要求之高。
　　甲磺酸侖伐替尼膠囊是衛材和默沙東共同研發的一款多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，于2018年9月在中國獲批上市，用于治療肝細胞癌患者。甲磺酸侖伐替尼膠囊上市后市場規模持續攀升。據衛材、默沙東財報顯示，2020年侖伐替尼全球銷售額合計超過18億美元。在中國市場，侖伐替尼銷售額由2018年的1.89億元上升至2020年的11.78億元，不到三年時間，侖伐替尼便成長為10億級大單品。
　　2001年原研廠家申請了侖伐替尼化合物專利，其申請號為01819710.8，該專利在國內到期日為2021年10月19日。但在該基礎化合物專利之后，原研還布局了一系列的晶型專利，尤其是保護其藥用晶型C晶型的專利，該專利申請日為2004年12月22日，申請號為200480036184.1。如果不能夠無效掉該晶型專利，仿制藥將在其基礎化合物到期3年后才能上市。眼看到了嘴邊的肥肉卻吃不成，是可忍，孰不可忍。對于該專利，正大天晴（2020年04月17日提出無效請求）和齊魯制藥（2020年06月02日提出無效請求）分別提出了無效宣告請求，國家知識產權局對以上兩個無效請求進行了合案審理，并于2021年4月作出無效宣告決定，該專利被宣告全部無效。國家知識產權局的合議組認為，涉案專利保護已知化合物的鹽型晶體，由于本領域技術人員有動機在該已知化合物的基礎上進一步研究其酸的加成鹽及其鹽的晶體，因此，在沒有證據表明涉案專利保護的鹽型晶體產生了預料不到的技術效果的情況下，所述鹽型晶體不具備創造性。至此，徹底掃清了仿制藥上市的專利障礙，正大天晴和先聲藥業的仿制藥產品于2021年7月20日同日獲批生產，并列國內首仿。
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