基因毒性雜質(zhì)是藥品研究過程中繞不開的話題，今天百檢網(wǎng)醫(yī)藥重點和大家聊聊其中*為人們所熟悉的——亞硝胺類化合物。

背景

1937年,Freund首次報道了2例職業(yè)接觸N一亞硝基二甲胺(NDMA,又稱二甲基亞硝胺) 中毒案例,病人表現(xiàn)為中毒性肝損害。1956年，英國兩位科學家發(fā)現(xiàn)，NDMA對實驗動物具有很強的致癌活性，自此亞硝胺開始受到人們廣泛關注。亞硝胺類化合物被國際癌癥研究組織判定為 2A 類致癌物，即動物致癌證據(jù)明確，但對人體作用尚不明確。

在ICH M7指南中明確提出亞硝胺類化合物屬于具有較高致癌性的物質(zhì)，因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制。但近兩年來制藥行業(yè)接二連三地發(fā)生了藥物中發(fā)現(xiàn)有亞硝胺類雜質(zhì)殘留的事件：

• 2018年6月15日，某知名藥業(yè)纈沙坦原料藥檢測出微量的毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺（NDMA），2018年7月29日國家藥監(jiān)局與該藥業(yè)分別就纈沙坦原料藥事件進行公告說明，據(jù)介紹，相關原料藥在國內(nèi)均已完成召回。
• 2018年10月20日，歐洲藥品管理局（EMA）更新了纈沙坦事件的進展：除該藥企外，印度的兩家藥企Hetero Labs和Aurobindo Pharma 生產(chǎn)的氯沙坦和厄貝沙坦藥物中，均發(fā)現(xiàn)了NDEA（N-亞硝基二乙胺）雜質(zhì)，因此，歐盟將審查范圍擴展至所有沙坦類藥物。
• 2019年2月8日，輝瑞日本分公司表示，因纈沙坦原料藥含有可能致癌的雜質(zhì)（NDMA和NDEA），從日本召回4批次超26萬片降壓藥Amubaro。
• 2019年9月13日，F(xiàn)DA發(fā)布安全警告，一些雷尼替丁藥物還有N-二甲基亞硝胺（NDMA）雜質(zhì)。9月26日，葛蘭素史克宣布，暫停向包括印度在內(nèi)的全球市場供應雷尼替丁藥物，并啟動召回，以作為預防措施，以待全球正在進行的測試和調(diào)查得出結(jié)果。

測試方法

針對亞硝胺類化合物，F(xiàn)DA、EMA等機構先后發(fā)布了相關測試方法：

總體上方法大致分為氣相質(zhì)譜聯(lián)用與液相質(zhì)譜聯(lián)用，GC-MS/MS可用于測試5種亞硝胺類化合物（NDMA，NDEA，NEIPA，NDIPA，NDBA），LC-MS/MS可測試NDMA和NDEA。其中雷尼替丁類藥物在高溫下將產(chǎn)生NDMA，不適合用GC-MS/MS進行檢測。

限度

美國FDA根據(jù)*大日計量列出了纈沙坦，氯沙坦，厄貝沙坦，阿齊沙坦，奧美沙坦，依普羅沙坦，坎地沙坦，替米沙坦共8種ARB中NDMA和NDEA的臨時限度。

小結(jié)

以上簡單介紹有關亞硝胺類化合物的醫(yī)藥事件及其國際測試方法。針對此類化合物，百檢網(wǎng)醫(yī)藥自主研發(fā)通用分析方法，旨在幫助客戶更快更準確的完成項目研究。

生命健康是人類永恒的關注點，百檢網(wǎng)醫(yī)藥愿與廣大醫(yī)藥工作者一起，運用智慧與科技，為人類生命健康保駕護航。