如何開展藥包材相容性研究

藥包材相容性研究包括可提取物、浸出物研究以及吸附研究。

吸附研究

吸附研究即包裝材料對產品中的活性成分或其他功能性輔料的影響，這部分數據可以通過產品的穩定性研究中得到。需要注意的是，對于生物制劑，還需要特別關注產品的不溶性微粒的變化情況，包裝材料中的一些金屬元素（W）以及玻璃和彈性體材質表面的硅油有可能對蛋白產生影響，導致蛋白產生凝聚從而使產品失活。

可提取研究

可提取物研究主要是在實驗條件下對包裝材料進行較苛刻的提取實驗，以確定產品中潛在的浸出物。為了得到潛在的浸出物，提取溶劑和提取方式的選擇尤為重要。對于一個溶液的提取性能，一般由它的pH值、離子強度和*性決定，因此在考慮提取溶劑時需要重點考慮產品的pH值和*性，需要注意的是離子強度對可提取是負增益的，但是可提取物的量一般很低，在ppm甚至ppb級別，因此離子強度對可提取物的量影響很小。

而對于提取方式，需要重點考慮產品的實際情況。對于安瓿瓶包裝的小體積注射劑，通常產品是通過終端滅菌，終端滅菌是高溫高濕的情況對包裝材料的影響*為惡劣，因此在選擇提取條件時可以考慮用濕熱滅菌的方式進行。而對于西林瓶和橡膠塞組合的凍干粉制劑，選擇震蕩（模擬產品使用和運輸過程中的顛簸）加加熱的方式就非常合理。

選擇了合適的提取溶劑和提取條件，分析的設備也*為關鍵。由于化合物的性質千變萬化，沒辦法用一種手段來檢測所有的可提取物，因此需要用不同的分析手段來檢測可提取物。

通常對于元素分析，可以采用電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）來進行檢測，靈敏度可達ppb甚至ppt級別；對于有機化合物，可以通過超高效液相色譜儀-三重四*桿質譜儀（UPLC-MS/MS）和氣相色譜儀-質譜儀（GC-MS）及頂空進樣技術來檢測。

隨著科技的進步，越來越多的高靈敏儀器被研發和使用，因此不太推薦靈敏度較差的普通紫外檢測器和單桿質譜儀等。高靈敏度的儀器也有助于我們對分析方法的開發和驗證。

浸出物研究

浸出物研究主要是對浸出物進行趨勢分析，需要注意的是，浸出物研究的方法必須經過全面的方法學。

浸出物研究建議是工藝驗證后的批次。浸出物研究需要充分考慮產品的使用和儲存方式，對于加橡膠塞的包裝組合，需要重點考慮藥品和膠塞的接觸方式。如安瓿瓶、卡式瓶和預灌封注射器等可以考慮平放（有時候也稱側放），而西林瓶加橡膠塞的組合、口服制劑瓶和塑料瓶等需要考慮正放和倒放的情況。對于表面有油墨和標簽的產品，需要重點考慮放置條件下產品和它們接觸的情況。

實際案例分析-脂肪乳注射液中元素和有機物的測定

脂肪乳注射液是用于胃腸外補充營養和能量的注射劑，成分*其復雜，通常包含有大豆油、卵磷脂和甘油。這些成分對儀器的干擾非常大，往往有很高的背景干擾，因此我們設計多種前處理方式來對脂肪乳注射液中的元素和有機物進行方法學研究。

a.元素的開發

前處理方式一

濕法消解，取樣品約0.1g于50ml消解儀，加入適量硝酸，于130℃濕法消解2小時，前處理過程中發現溶液無法澄清，疑似大豆油無法消解干凈。

前處理方式二

微波消解，取樣品約0.1g于50ml消解儀，加入適量雙氧水和硝酸，于130℃濕法消解2小時，冷卻后再轉入微波消解，消解完后溶液澄清。典型的易污染Al和Zn元素回收率在110%~122%之間，回收率良好。

b.某抗氧劑的方法學開發

前處理方式一

取樣品1ml，用乙醇稀釋至50ml后直接進入氣相色譜-質譜儀分析。質譜圖中目標物被干擾，無法出峰。疑似組分進入質譜系統被干擾。

前處理方式二

取固相萃取小柱（C18），分別用甲醇和純水活化后加入脂肪乳5ml，然后用純水洗脫，由于大豆油、卵磷脂和甘油保留能力弱，會被純水直接洗脫，*后再用甲醇2ml將目標物洗脫。2種抗氧劑的回收率在88%~104%之間，回收良好。得到如下分離效果*好的色譜圖。

總結

以上簡單為大家帶來包材相容性研究相關難點案例。對于整個相容性試驗，*重要的時確定目標物，因此整個試驗過程中如何選擇提取條件和提取方式*為重要，研究者在開展相容性實驗前必須對制劑和包材有充分的了解，良好的開端就是成功的一半。

百檢網醫藥在復雜基質產品（如脂肪乳注射液、造影劑、細胞和血液）與包材的相容性研究有著豐富的經驗，希望通過與企業的技術交流促進相容性研究更加快速的發展。