近日，糖尿病研究領(lǐng)域正規(guī)雜志《糖尿病學(xué)》(Diabetes)在線發(fā)表了迄今為止在中國(guó)漢族人群中所開(kāi)展的較大規(guī)模的2型糖尿病全基因組關(guān)聯(lián)研究，研究樣本達(dá)到4萬(wàn)3千多人。該項(xiàng)目為863計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目課題“中國(guó)漢族人群2型糖尿病全基因組關(guān)聯(lián)研究”，由中科院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)所林旭研究員主持，合作單位包括中科院系統(tǒng)生物學(xué)科研實(shí)驗(yàn)室、北京大學(xué)人民醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、中南大學(xué)、華中科技大學(xué)、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院和衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所。該項(xiàng)目相關(guān)研究結(jié)果還在亞洲(AGEN- T2D)和歐洲(DIAGRAM)兩個(gè)較大的全基因組關(guān)聯(lián)研究合作聯(lián)盟的人群數(shù)據(jù)中進(jìn)行了驗(yàn)證。

目前，已經(jīng)報(bào)道的2型糖尿病基因易感位點(diǎn)有近60個(gè)，但是絕大多數(shù)都是在歐美和其他亞洲人群中發(fā)現(xiàn)的。我國(guó)近多年來(lái)2型糖尿病的患病率逐年快速增加，現(xiàn)有研究表明，包括中國(guó)漢族人群在內(nèi)的東亞人群對(duì)2型糖尿病的易感性顯著高于西方人群，但是其遺傳學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚。,

在本項(xiàng)目中，林旭研究團(tuán)隊(duì)的黎懷星研究員、博士研究生甘蔚和博士后魯玲等人發(fā)現(xiàn)：1)在已報(bào)道的58個(gè)2型糖尿病基因易感位點(diǎn)中，有52個(gè)位點(diǎn)與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)關(guān)系與本研究結(jié)果是一致的，其中的23個(gè)位點(diǎn)被本研究證實(shí)為中國(guó)漢族人群的2型糖尿病基因易感位點(diǎn);2)首次發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的2型糖尿病基因易感位點(diǎn)RASGRP1-rs7403531和G蛋白偶聯(lián)受體激酶5 (GRK5)-rs10886471(圖1)，而且后者為東亞人群所特有。這兩個(gè)基因易感位點(diǎn)所在基因區(qū)域的遺傳結(jié)構(gòu)在中國(guó)漢族人群和歐美人群之間存在著顯著的差異(圖2)。RASGRP1-rs7403531位點(diǎn)的危險(xiǎn)等位基因還分別與糖化血紅蛋白水平的升高和β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-B)的降低有顯著的關(guān)聯(lián)關(guān)系;而GRK5-rs10886471位點(diǎn)的危險(xiǎn)等位基因則分別與血漿胰島素水平升高和胰島素敏感指數(shù)(HOMA-S)的降低有著顯著的關(guān)聯(lián)關(guān)系。提示這兩個(gè)位點(diǎn)可能是分別通過(guò)損傷β細(xì)胞的功能和降低胰島素的敏感性來(lái)增加2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的。

進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者外周血液中GRK5基因的mRNA水平顯著高于非糖尿病正常對(duì)照，而且攜帶GRK5-rs10886471危險(xiǎn)等位基因的個(gè)體的GRK5-mRNA水平也要顯著高于不攜帶該等位基因的個(gè)體。提示GRK5-rs10886471的危險(xiǎn)等位基因可能通過(guò)改變GRK5基因的轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)而影響2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

這些研究成果不僅為解析與2型糖尿病易感性相關(guān)的致病基因的結(jié)構(gòu)、基因功能和生物學(xué)機(jī)理、種族間的差異奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ);而且該項(xiàng)目所建立的人群數(shù)據(jù)庫(kù)和生物樣本庫(kù)也將為揭示調(diào)控致病基因的主要營(yíng)養(yǎng)和其它環(huán)境因素，發(fā)展和建立對(duì)高危個(gè)體的預(yù)測(cè)模型提供研究平臺(tái)。本項(xiàng)目的完成對(duì)建立符合中國(guó)人特點(diǎn)的2型糖尿病的早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系和個(gè)體化干預(yù)策略，推動(dòng)我國(guó)在該領(lǐng)域的研究進(jìn)入前沿，具有重要意義。

該工作獲得了863計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目，973計(jì)劃、自然科學(xué)基金委以及中科院等科研基金的資助。