（長時刻毒性試驗），即新藥完結首要藥效學和急性毒性試驗，確認有進一步研討價值后，進行的，觀察藥物對動物的毒性反響。 長時刻毒性試驗是在一段時刻（給藥時刻的長短依據該藥擬臨床運用的情況決定，一般1個月以上）內通過連續反復多次給藥，觀察試驗動物出現的毒性反響、血液學、血液生化及病理學的改變，剖析劑量毒性效應的聯系，首要靶器官，毒性反響的性質和程度，毒性反響的可逆性，動物的耐受量，無毒反響劑量，毒性反響劑量 及安全規模等；還能夠了解發生毒性反響的時刻，達峰時刻，持續時刻；是否有遲發性毒性反響，是否有蓄積毒性，是否有耐受性等等。
長時刻毒性試驗是藥物安全點評的首要內容之一，是能否過渡到臨床試用的首要依據。對估測臨床試驗的開始劑量和安全劑量規模，提示臨床試驗要點監測目標，臨床試驗藥物中毒的解毒具有重要意義。
??首要研討內容：

試驗類型	動物種屬	藥物類型	給藥途徑	研討內容
? ? ? 長時刻毒性	小鼠 大鼠 豚鼠 家兔 比格犬	小分子 生物 天然產品 疫苗 中藥	經口：灌胃、膠囊 非腸道：腹腔注射、靜脈注射、肌肉注射、皮內注射、皮下注射、連續輸液、玻璃體內注射 其他：鼻飼、鼻腔、眼睛、直腸、陰道、植入	1個月 3個月 6個月 9個月

長時刻毒性試驗（）是藥物非臨床安全性點評的核心內容，它與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學研討有著親近的聯系，是藥物從藥學研討進入臨床試驗的重要環節。在藥物開發的過程中，長時刻毒性試驗的意圖是通過重復給藥的動物試驗表征受試物的毒性效果，猜測其或許對人體發生的不良反響，下降臨床試驗受試者和藥品上市后運用人群的用藥危險。具體包含以下五個方面：①猜測受試物或許引起的臨床不良反響，包含不良反響的性質、程度、劑量－反響聯系和時刻－反響聯系、可逆性等；②判斷受試物反復給藥的毒性靶器官或靶組織；③估測臨床試驗的開始劑量和重復用藥的安全劑量規模；④提示臨床試驗中需求點監測的目標；⑤還能夠為臨床試驗中的解毒或挽救措施供給參考。有必要強調的是，長時刻毒性試驗的*終意圖是為臨床試驗和臨床用藥服務。本輔導準則旨在為長時刻毒性試驗供給技能參考，一起也期望能夠對藥品的技能審評工作供給協助，促進藥品審評組織與藥品注冊申請人之間就長時刻毒性試驗達成更為廣泛的一致。 本輔導準則為化學藥物長時刻毒性試驗的一般性準則，僅代表現在關于長時刻毒性試驗的根本認識，其中的內容不完滿是進行藥物長時刻毒性試驗時有必要完結的內容。具體藥物的長時刻毒性試驗應在本輔導準則的基礎上，依據藥物的本身特點制定試驗計劃。?

的首要意圖是NOAEL值。引薦用于支撐人臨床試驗的臨床前安全性點評試驗的給藥周期在ICH M3、ICH SA、ICH S6(R1)/ICH M3(R2)中有較詳細的闡明。在兩個動物種類（一個是嚙齒類動物）的*短給藥時刻2~4周，此試驗周期將支撐為期2周內的I期臨床試驗（人體藥理學）和II期臨床試驗（醫治效果開始點評階段）；超越2周的臨床試驗，需求分別由1、3或許6個月的毒性試驗給予支撐；6個月的嚙齒類動物和長時刻的非嚙齒類動物試驗支撐鯧魚6個月的臨床試驗。

（一）亞急性毒性試驗（2~4周）

的期限一般與I期臨床試驗的期限、觀察目標和擬定的給藥周期有關。關于一些臨床適應癥，2周的試驗足以支撐I期臨床試驗。然而，關于大多數的供試品，給藥剩余1次的臨床試驗有必要由4周的毒性試驗來供給充沛的安全性信息。動物毒性試驗的期限應該等于或許超越人體臨床試驗期限，直至達到所引薦的臨床前重復毒性試驗的*長時刻限。關于現已進行的急性（單次給藥）和1~2周（確認劑量規模的研討）試驗來說，一般下一步要進行的4周。因而，4周試驗旨在為候選藥物豐厚毒性數據。當通過較長時刻的給藥，這些試驗應通過得到MTD和確認NOAEL值來進一步地描述毒性特征。
一般2~4周試驗通過臨床癥狀、體重和飼料消耗量、臨床病理學、血液學和組織病理學參數等進行點評。試驗還需求設置恢復期，以觀察毒性反響是否可逆或許是否有或許恢復?；謴推趧游飸摪谥髟囼灲M內，而且給藥劑量等與其他試驗動物一樣。給藥途徑應與擬定的臨床給藥途徑相同，給藥計劃應取決于供試品的藥效學特性。毒性點評主試驗動物數量一般每組每個性別至少10只動物。因為增加了給藥次數，試驗一般還需進行隨同的毒代動力學剖析，動物數量取決于可接受的血液采樣體積、采樣次數以及采樣時刻，需求考慮避免因生理功能的改變對所剖析生物學數據發生的潛在影響。

（二）亞緩慢毒性試驗（13周）

關于13周，嚙齒類動物一般要求每組每個性別15~30只動物，還包含額定進行毒代動力學剖析的動物。毒代動力學樣品的收集至少包含給藥開始時、給藥中期和給藥結束時。能夠將毒代剖析的動物分配至恢復期，以點評所有發現的有害反響的可逆性。一般的試驗設計是每組每個性別設20只動物，在給藥中期尸檢單性別各5只動物，給藥期結束時尸檢單性別各10只動物，存活動物進入恢復期。
關于非嚙齒類動物來說，犬和非靈長類動物是13周中運用*多的兩個動物種類。13周飛嚙齒類動物試驗的設計與嚙齒類動物試驗的首要差別在于每組動物數量和毒代動力學剖析采樣。飛嚙齒類動物13周試驗每組每個性別一般4-5只動物。假如設恢復期，則恢復期每組每個性別設1~2只動物。假如試驗中任何組別中有動物出現死亡，則減少相應組別恢復期的動物數量，而且與主試驗一起進行點評。在嚙齒類動物和非嚙齒類動物試驗中，毒理學點評參數與2~4周毒性試驗大體相同。13周不僅用于支撐給藥周期相應延伸的臨床試驗，而且可用于制定緩慢試驗的劑量參考。這些試驗建立了長時刻暴露的毒理學數據和毒代動力學數據，關于點評延伸給藥周期的人體潛在毒性起著關鍵性效果。

（三）緩慢毒性試驗（6~12個月）

在ICH建立之前，對緩慢毒性試驗的辦理在美國、日本和歐盟是不同的。美國和日本要求12個月，歐洲要求6個月，以掩蓋3個月試驗和2年的致癌性試驗之間的中心時期。結果是許多醫藥公司實施嚙齒類動物和非嚙齒類動物2個緩慢重復給藥試驗，一個是為期6個月以支撐各種臨床試驗，一個是為期12個月支撐在美國與日本上市。通過這些資料庫的綿長點評后，ICH S4主張緩慢毒性試驗應該從為期12個月的嚙齒類動物試驗減少至6個月，12個月的非嚙齒類動物試驗減少至9個月。在嚙齒類動物和非嚙齒類動物試驗中，運用的動物數量和毒理學點評參數與13周毒性試驗大體相同。