歐盟醫療器械法規（MDR）和體外診斷醫療器械法規（IVDR）

2017 年5 月5 日歐盟醫療器械法規（MDR）和體外診斷醫療器械法規（IVDR）正式發布，于2017 年5 月25日正式生效，并分別于2020 年5 月26 日（COVID-2019下推遲至2021年5月26日）和2022 年5 月26 日實施。自實施之日起，MDR 和IVDR 將分別取代原歐盟醫療器械指令（MDD）和體外診斷設備指令（IVDD）。

與大部分國家一樣，歐盟的監管體系也是呈“金字塔” 式的多層級法規體系： 在醫療領域， 法規層級從高到低依次為法規（Regulation）、指令（Directive）、決議（Decision）等。 IVDR在法規層級上從原先的Directive（指令）上升為Regulation（法規），標志著歐盟當局對醫療設備領域監管的進一步重視，同時也預示著在歐盟各成員國內醫療器械監管的尺度將得到進一步的統一。

1.?定義

IVDR被定義為：是指制造商預期用于體外檢查從人體提取的樣本，包括捐獻的血液及組織，單獨使用或組合使用的試劑、試劑產品、校準物品、控制材料、成套工具、儀器、器具、設備、軟件或系統，其**目的或主要目的是提供以下信息：

·有關生理學或病理學狀態;

·有關先天性異常;

·有關健康狀況或疾病的易感性;

·確定安全性以及與可能接受治療者的相容性;

·預測治療效果或反應;

·明確或監控治療措施。

2.分類規則的變化以及公告機構介入的增加

2.1產品范圍和分類

（第1條，第2條，第22條，第23條，第51條，第52條，附件VIII，IX，X，XVI），基于物質的器械和使用有害物質的器械的嚴格規則（分類規則） 21和附件I）以及軟件和應用程序的新規則 （分類規則11）—在保留分類系統的同時，某些產品的規則收緊和更改，這將導致某些設備被重新分類為更高的類別。此外，某些以前不受法規約束的設備現在已在新法規的范圍內。打算通過人體孔口或應用到皮膚上的，由人體吸收或局部分散在人體中的，由多種物質組成的設備或物質組合，將根據不同因素而具有不同的分類。同時，應仔細評估與軟件相關的要求，以確定潛在的新分類。

在IVDR法規中，對于體外診斷設備的監管依然是基于分類監管這個大框架，但是分類規則較原先的IVDD卻發生了根本性的變化，即在IVDR中，基于產品的風險將所有的體外診斷設備由低到高分為了A、B、C、D四類(分別對應*低級風險到***風險)，B類到D類產品的技術文檔要經過公告機構的評估。

該分類規則來源于全球協調工作組（GHTF），目前加拿大、巴西、澳大利亞等國已使用，是國際范圍內認可度較高的分類規則。各類產品舉例見表1。

2.2 公告機構的介入

伴隨著產品分類規則的調整，各類別產品對應的認證途徑自然較原監管體系也有著很大的變化，其中*核心的變化點在于公告機構（Notified Body，NB）介入的增加，涉及產品包括所有的D、C、B類和部分A類。

在整個IVD領域，涉及公告機構介入的產品數量從IVDD監管體系下的10%~20%增加至80%~90%。公告機構介入量的增加，意味著絕大多數的體外診斷設備，在歐盟區的市場準入將要告別原先“自我宣稱”的形式，取而代之的將是一個實質性的注冊過程。

3.歐盟醫療器械數據庫的建立以及監管透明度的增加

在歐盟過去十多年的醫療器械監管中，監管的透明度一直是業內詬病比較多的一點。究其原因主要在于沒有一個公開的數據庫供各方查詢。在IVDR的法規體系下，歐盟主管當局一個很重要的工作就是未來將要推出醫療器械數據庫（Eudamed），該數據庫涵蓋從產品上市前審批到上市后監管中的很多重要信息。見下圖。

在IVDR中還提出了安全和性能摘要（Summary of Safety and Performance）的要求，以進一步增加監管的透明度。該要求包括C類和D類的產品需要以摘要的形式，將產品規格、性能評估結論及臨床試驗結論等信息公開。通過該摘要，一方面使用者可以更清楚地了解產品的性能指標，另一方面生產企業可以更加詳細地對比同類產品的監管尺度。

4.**設備識別系統（Unique Device Identification System, UDI）的引入

（UDI）/植入卡（第27條，第87條，第18條，第19條） —將引入UDI以在所有醫療設備上提供可追溯性，并將其放置在設備的標簽上（而不是運輸容器）。UDI將在警惕性報告中引用，并將用于報告嚴重事件和現場安全糾正措施。此外，所有可植入醫療設備都需要帶有警告的植入卡，有關預期設備使用壽命的信息以及必要的后續措施（以及其他要求）。

繼美國FDA實施UDI的要求以來，世界范圍內紛紛效仿，很多國家相繼推出相關草案。歐盟本次出臺的IVDR，同樣也引入UDI的要求，以增強產品的追溯以及上市后的管理。與FDA的要求一樣，IVDR中所提出的UDI同樣是由一個固定的產品識別碼（Device Identifier，DI）和一個非固定的生產識別碼（Production Identifier，PI）組成。生產企業在實施UDI的過程中，需要明確各產品的UDI代碼及所包含的信息，并在產品上加貼UDI標貼，同時以電子形式存儲UDI相關信息并在Eudamed系統上申報。

5.?分銷商和制造商的要求

新法規強調對供應鏈的格外監督，包括公告機構對關鍵供應商和分包商的突擊審核。此外，新法規規定了進口商、分銷商和授權代表的監管作用以及對他們的要求。進口商是指在歐盟范圍內建立，將第三國的器械投放在歐盟市場的任何自然人或法人。分銷商是指除了供應鏈的制造商和進口商之外，使得器械在市場可獲得的任何自然人或法人。在某些情況下，進口商也可充當分銷商。

制造商必須為其產品投保責任保險；但是，進口商有責任驗證保險是否充分，否則進口商必須購買額外的保險。除了法定制造商，授權代表必須指定專人負責其組織內部的法規遵從工作。這個專人必須在IVD領域受到過適當的教育以及具有IVD領域的經驗。而且，他還必須對技術文檔負責，確保符合性聲明、性能評估和監測要求及時更新。

此外，新的IVDR對伴隨診斷作了特別的規定。其中*主要的一條要求是，由公告機構審核完技術文檔后必須向主管當局咨詢。我們預計在IVDR正式發表之后，有關伴隨診斷的具體指南也將發布。

5.1 經濟運營商的角色

（第10、11、13、14、30條）和負責監管合規的人員 （第15條）-經濟運營商包括制造商，分銷商，進口商，供應商，分包商，組裝商和歐盟授權代表，所有這些人承擔遵守法規的責任。新的立法條款描述了必須履行的義務，包括“什么”和“如何”，這意味著所有利益相關者的責任大幅度增加。此外，組織內必須有負責法規遵從的人員，并且具有通過經驗或資格證明的醫療設備專業知識。

5.2 制造商法規負責人

IVDR法規中，首次提出了法規負責人的要求：要求每個制造商企業內，至少任命一位法規負責人，負責處理與產品相關的監管、合規性相關工作。具體的職責包括產品批放行、起草和維護CE技術文檔、完成上市后產品的監控、臨床試驗相關文件的簽署等。

提出法規負責人的要求，標志著新法規IVDR對于執行層面的思考；意味著法規要求在企業內的責任明確、落實到人，從生產企業內部促進著產品的安全性和有效性。

6.法規過渡期

新法規IVDR與IVDD相比變化很大，為避免由于法規切換而造成對現有醫療系統的沖擊，實現法規的“軟著陸”，IVDR法規從生效（Entry into Force）到實施（Application）期間有5年的過渡期。IVDR法規的生效日為2017年5月25日，實施日為2022年5月26日。在生效日前依照舊法規IVDD頒發的CE證書，在證書有效期內持續有效；在生效日后依照舊法規IVDD頒發的CE證書，在實施日后的2 年失效（若證書有效期晚于該時間點）。

所以，在IVDD法規框架下“自我宣稱”類的產品，由于不涉及CE證書，故需要在實施日前完成IVDR法規的切換；少部分在IVDD法規框架下涉及CE證書的產品，需要在證書有效期內完成IVDR法規的切換，但不得晚于實施之后的2 年。

7.警惕性和售后監視

（第84、85、86、87、88、93條） / EUDAMED數據庫（第33條）—與警惕性和售后監視相關的新法規影響了國家主管部門和經濟運營商，其中包括建立有關醫療設備。該數據庫將捕獲設備的注冊，經認可的指定機構，證書，嚴重事件，安全和臨床績效報告（SSCP），定期安全更新報告（PSUR），監視活動，臨床調查數據，**設備標識信息（UDI），以及單一注冊信息可關聯制造商，授權代表和進口商的信息。

上市后監督需要進入一個持續的評估和改進周期，該周期鏈接到對風險管理信息的持續審查，以及對臨床評估，安全性和性能的公開摘要的定期更新。該新規定要求對上市后監督，報告，安全性更新報告，對于嚴重事故和趨勢報告（分析負面趨勢與風險管理的文件）的管理系統的計劃。

8.安全性和臨床表現摘要

（第32條）—對于植入式器械和III類器械，制造商必須創建安全性和臨床表現的摘要?？偨Y必須以對目標用戶和患者（如果相關）清晰的方式編寫，并應通過EUDAMED提供。

摘要必須至少包括以下內容：

a.制造商名稱和單一注冊號（SRN）

b.設備名稱和UDI

c.說明，先前的變型，區別，附件和其他打算組合使用的產品

d.目的，適應癥，禁忌癥和目標人群

e.可能的診斷或治療選擇

f.引用適用的任何協調標準和通用規范

g.臨床評估報告摘要（見附件四）以及有關上市后臨床隨訪的相關信息

h.建議的個人資料和用戶培訓

i.有關殘留風險，不良影響，警告和注意事項的信息。

9.?臨床評估/上市后臨床隨訪

臨床研究（第2條，第55條，第61條，附件XIV，附件XV）—關于臨床，性能評估和臨床研究的強化規則將要求對臨床策略和上市后臨床隨訪計劃進行全面審查。在許多情況下，對于當前臨床要求的MEDDEV遵從性將不足以遵守新規則。需要為現有設備更新臨床證據，并且需要令人信服的明確證據的臨床評估摘要需要公開獲得。對于III類器械和可植入器械，應至少每年更新一次售后臨床隨訪評估報告，安全性和臨床表現摘要（上述）。

在第2條，第61條和附件XIV中定義了與臨床數據和臨床評估有關的要求。除非適用例外情況，否則必須對III類和IIb類可植入設備進行臨床研究，并根據第61條提供合理性。旨在去除或施用藥物的可植入設備將受到進一步審查，包括評估臨床評估，使用說明和售后臨床隨訪計劃。對于這些類型的可植入設備，制造商可以在其臨床評估之前請求專家小組的咨詢。

必須根據第六章（第61-82條）中所述的要求進行臨床研究；公告機構將對臨床研究數據進行審查，以確保其符合附件XV的規定。

上市后臨床隨訪是一個不斷更新臨床評估的連續過程，必須作為上市后監督計劃的一部分加以處理，在整個設備的預期壽命內查看數據，以幫助制造商確定與設備相關的風險是否仍然可以接受。

10.?IVD產品臨床試驗標準ISO 20916:2019

ISO 14155作為醫療器械臨床試驗的國際標準被很多國家采用和借鑒，但該標準并不覆蓋體外診斷IVD產品。為了更好地指導IVD產品的臨床試驗，ISO組織TC212于2019年5月發布了《ISO 20916:2019體外診斷醫療器械 – 使用人體樣本進行臨床性能研究 – 良好研究實踐?》標準。

大多數IVD產品的臨床性能研究使用的是臨床剩余樣本和標本庫中的樣本，對受試者不會產生額外的風險，對于這樣的臨床性能研究，ISO ?20916規定的要求與醫療器械的臨床試驗要求（在ISO 14155中有規定）有顯著的不同；而少數特殊的IVD產品臨床性能研究會對受試者產生風險，按ISO 20916的規定，對這類臨床性能研究的要求則非常類似于醫療器械的臨床試驗要求。

此外，新發布的歐盟體外診斷醫療器械法規（IVDR）勘誤也明確指明需遵照ISO 20916進行臨床性能研究，這預示著ISO 20916將會成為IVDR的協調性標準，以后歐盟CE認證所需的體外診斷IVD產品的臨床性能研究（臨床試驗）需要參照此標準來進行。

綜上所述，滿足IVDR法規的要求對各制造商有著不言而喻的巨大作用，各生廠商在未來的幾年內都需要對此開展法規跟蹤及實施工作。

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