藥品在制備過程中通常需要添加一定的輔料，以提高制劑中原料藥的均勻性、溶解性和穩(wěn)定性。輔料一方面能夠改善產(chǎn)品的外觀、口感和制備工藝，另一方面，還能提高藥品的有效性。
　　輔料通常為非活性成分，但其也有可能顯著的影響藥品的各種性質(zhì)。原料藥和輔料之間的物理作用可以調(diào)節(jié)原料藥的藥代動力學(xué)特征，如：提高藥品的生物利用度；而兩者之間的化學(xué)作用可能會引發(fā)藥物的降解。同時(shí)，輔料在生產(chǎn)或儲存過程中可能會發(fā)生逐漸降解，產(chǎn)生微量未知雜質(zhì)，這些能夠發(fā)生反應(yīng)的雜質(zhì)會影響藥品在全生命周期的穩(wěn)定性，從而引起藥品的有效性降低、藥效喪失或形成有毒降解物。在早期配方開發(fā)階段，全面的了解輔料與候選藥物之間潛在相互作用，可確保產(chǎn)品的穩(wěn)健開發(fā)。
　　Part1 原輔料相容性
　　產(chǎn)品中的藥物降解通常是由活性成分與輔料或輔料引入的雜質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生的。發(fā)生的反應(yīng)主要為水解、氧化或其他特異性相互作用。尤其是對于一些高輔料低API用量的藥品，輔料中存在的微量雜質(zhì)也會影響藥品的有效性和穩(wěn)定性。
　　Part2 輔料中的反應(yīng)性雜質(zhì)
　　還原糖
　　葡萄糖和乳糖都是還原糖輔料，在微晶纖維素 (MCC)、淀粉、甘露醇、麥芽糖醇和蔗糖等非還原性輔料中會存在微量的還原糖，還有一些輔料中含有醛類雜質(zhì)，胺類藥物與這類糖不相容。
　　還原糖雜質(zhì)的來源
　　通常，制備工藝使用酸水解和研磨的輔料，如微晶纖維素，在生產(chǎn)過程中可能會產(chǎn)生還原糖雜質(zhì)。多糖輔料長期暴露于熱和濕氣中，多糖輔料也會降解出一定的還原糖雜質(zhì)。
　　與還原糖雜質(zhì)的化學(xué)相互作用
　　還原糖雜質(zhì)與胺類藥物會發(fā)生美拉德反應(yīng)（Maillard Reaction）。還原糖中的糖苷羥基被胺基取代后生成糖基胺，糖基胺繼續(xù)發(fā)生葡糖胺重排反應(yīng)生成酮糖胺并與其他胺進(jìn)一步反應(yīng)生成更多的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物，例如類黑素，*終會使藥品變色。降解水平通常與制劑的載藥量、微環(huán)境 pH 值和水分含量有關(guān)。低載藥量、高水分含量和堿性微環(huán)境 pH 值會加快反應(yīng)速率。乳糖作為還原糖輔料，它可能含有許多反應(yīng)性雜質(zhì)，如：甲酸、乙酸、糠醛和其他醛，通常在含有胺類藥物的制劑中應(yīng)避免使用。
　　醛類
　　在微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、聚乙二醇和乳糖中，可能存在一些醛類雜質(zhì)，如：甲醛、乙醛和糠醛等。
　　醛類雜質(zhì)的來源
　　甲醛可由聚乙二醇或聚山梨醇酯的聚合鏈斷裂形成。糠醛是一種芳香醛，可在植物來源輔料的生產(chǎn)過程中產(chǎn)生。
　　過氧化氫
　　許多藥用輔料都會含有痕量的氫過氧化物 (HPO) 雜質(zhì)，尤其是聚合物類輔料，如：聚維酮、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷和聚山梨醇酯等。通常是通過自由基反應(yīng)產(chǎn)生的，留下痕量的過氧化物作為副產(chǎn)物。
　　過氧化氫雜質(zhì)的來源
　　聚環(huán)氧乙烷衍生物和聚乙烯吡咯烷酮等高分子輔料通常是用過氧化物引發(fā)聚合反應(yīng)，一般認(rèn)為這是高分子輔料中氧化劑的主要來源，因?yàn)樗鼈兒茈y從*終產(chǎn)物中完全去除。由于與輔料的反應(yīng)，過氧化物的含量在儲存時(shí)會增加，而增加的速度取決于輔料的制備方式。
　　亞硝酸鹽和硝酸鹽
　　硝酸鹽和亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì)，存在于大多數(shù)輔料之中，含量為百萬分之幾。羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)糊化淀粉、PVP都是帶有微量硝酸鹽或亞硝酸鹽雜質(zhì)的輔料。
　　亞硝酸鹽和硝酸鹽的來源
　　輔料中的亞硝酸鹽或硝酸鹽雜質(zhì)會與制劑中API發(fā)生相互作用，從而影響藥物效力，同時(shí)微量的亞硝酸鹽也可能致癌。輔料中硝酸鹽和亞硝酸鹽的來源尚未明確，但這些微量雜質(zhì)可能來源于生產(chǎn)用水、酸滴定的工序、漂白，以及加熱環(huán)境中的空氣氧化和干燥。
　　有機(jī)酸
　　乙酸、一氯乙酸和甲酸及其酯是可能存在于藥用輔料中的痕量有機(jī)酸雜質(zhì)，輔料合成純化過程中殘留的有機(jī)溶劑也會進(jìn)一步降解形成有機(jī)酸。
　　有機(jī)酸雜質(zhì)的來源
　　在高溫下于中心碳處氧化PEG，進(jìn)而斷鏈產(chǎn)生甲醛。在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的溫度下，甲醛的空氣氧化可能導(dǎo)致甲酸的形成，甲酸會與醇反應(yīng)形成酯。這些微量有機(jī)酸雜質(zhì)可能與藥物中的氨基和/或羥基發(fā)生反應(yīng)，形成大量降解物。具有醇基的藥物可以與有機(jī)酸形成酯或與酯（例如對羥基苯甲酸酯）發(fā)生酯交換反應(yīng)。同樣，酸性藥物可以與含有醇基的輔料發(fā)生酯化。
　　微量重金屬
　　重金屬在藥用輔料中普遍存在，含量*低，但可催化藥物的氧化反應(yīng)。
　　Part3 緩解策略
　　早期識別輔料或其雜質(zhì)與藥物之間的不相容性是避免后期開發(fā)或商業(yè)化生產(chǎn)過程中出現(xiàn)意外的*佳方法。應(yīng)避免使用在相容性和/或穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)與原料藥不相容的輔料。此外，還可以實(shí)施其他的緩解策略，如：修飾API晶型、調(diào)整配方成分、改變制備工藝和包裝/儲存條件等。
　　輔料和藥物制劑中的抗氧化劑和其他穩(wěn)定劑
　　在輔料和藥品中使用抗氧化劑是一種常見的策略。除了抗氧化劑之外，藥物和輔料之間還可以形成一些非共價(jià)復(fù)合物。環(huán)糊精與藥物形成包合絡(luò)合物并阻礙溶劑進(jìn)入分子上的反應(yīng)位點(diǎn)，使用環(huán)糊精可獲得類似的保護(hù)作用。還可加入適宜的穩(wěn)定劑，如影響藥物顆粒微環(huán)境pH值的pH調(diào)節(jié)劑。
　　制備加工
　　除了原料的相互作用外。制備工藝有時(shí)也會使制劑暴露于高溫（如流化床干燥）、高水分（如濕法制粒）和高壓（如高剪切濕法制粒、碾壓和壓片）條件下。對于敏感的API，這些條件均有可能促使雜質(zhì)的形成。