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ICH Q3A在仿制藥工藝中的實(shí)際應(yīng)用

作者:百檢網(wǎng) 時間:2022-04-06 來源:互聯(lián)網(wǎng)

  ICH Q3A*新版本距今快15年了,具體內(nèi)容和要求,已經(jīng)很清晰明朗了。
  如果原料藥*大日劑量不超過2g,報(bào)告限度0.05%;如果*大日劑量是0.9g,某雜質(zhì)A含量0.10%,0.10%*0.9g=0.9mg低于1.0mg,則鑒定限以0.10%為界;如果雜質(zhì)A含量0.15%,0.15%*0.9=1.35mg高于1.0mg,則定量限不能以0.15%為界,應(yīng)該以不得過1.0mg為界,含量0.15%的雜質(zhì)A應(yīng)該經(jīng)過純化等手段降低到不超過1.0mg/0.9g=0.11%。
  如果原料藥*大日劑量超過2g,直接執(zhí)行表格要求就行。
  題目:“新”“原料藥”中的雜質(zhì)
  指導(dǎo)原則是針對原料藥的,不是起始原料和中間體,所以起始原料和中間體中的雜質(zhì)不一定要完全按照本指導(dǎo)原則中的雜質(zhì)限度進(jìn)行控制。只要雜質(zhì)來源,去向,對中間體或者原料藥的質(zhì)量影響有了充分研究,雜質(zhì)可以是已知的,可以是未知的,可以0.10%,可以0.15%,還可以0.5%或者更高。
  指導(dǎo)原則是針對新原料藥的,何為新?未上市的為新。
  仿制藥中雜質(zhì)譜,根據(jù)工藝具體信息制定,不同路線的雜質(zhì)譜不一樣。仿制藥中雜質(zhì)限度,要根據(jù)各國藥典,進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn),ICH Q3A,參比制劑等信息綜合制定。不一定要按照ICH Q3A制定,有的已知雜質(zhì)可以超過0.15%的定量限。
  內(nèi)容:雜質(zhì)分類
  ICH Q3A文件對雜質(zhì)的大類和小類均進(jìn)行了概括,這里不具體聊。
  實(shí)際工作中,ICH Q3A指南更傾向于是有關(guān)物質(zhì)的指導(dǎo)文件,因?yàn)闅埩羧軇┯蠭CH Q3C,金屬等殘留有ICH Q3D,致突變雜質(zhì)有ICH M7,無機(jī)雜質(zhì)有藥典或者進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)等。
  需要注意的是,ICH Q3A關(guān)于有機(jī)雜質(zhì)(小編理解為有關(guān)物質(zhì))分類,包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì),未知雜質(zhì)又包括特定的和非特定的。
  還需注意,ICH Q3A文件的雜質(zhì)分類不包括對映異構(gòu)體雜質(zhì),平時工作中,對映異構(gòu)體一般采用正相方法獨(dú)立控制。
  內(nèi)容:雜質(zhì)報(bào)告和限度
  工藝過程,所有實(shí)際存在的和*可能產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)(包括降解雜質(zhì))需要進(jìn)行綜述。這里的“*可能”用的很好,充分思考空間…
  不可能把反應(yīng)液中所有雜質(zhì)弄清楚,甚至分離的中間體中都不可能把所有雜質(zhì)研究清楚,所以實(shí)際存在的和*可能產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)是個綜合評估和討論的工作,哪些雜質(zhì)在起始原料中研究,哪些在中間體研究,哪些在原料藥中研究。
  申報(bào)資料中,要對含量大于鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn),沒有特殊數(shù)據(jù)支持,單個雜質(zhì)不能過定量限。當(dāng)某個雜質(zhì)結(jié)構(gòu)無法確認(rèn)時,申報(bào)資料中也應(yīng)該提供對該雜質(zhì)所進(jìn)行的不成功的研究工作的總結(jié),該雜質(zhì)限度不得過鑒定限度。通常沒有必要對表觀含量在鑒定限度以下的雜質(zhì)進(jìn)行鑒定,但是必須評估這些雜質(zhì)不是特殊雜質(zhì),例如致突變雜質(zhì)。
  允許有非特定未知雜質(zhì),允許有特定未知雜質(zhì),如果不能鑒定結(jié)構(gòu),提供合理的研究數(shù)據(jù),也是申報(bào)加分工作,但不管如何不能超過鑒定限。
  內(nèi)容:雜質(zhì)報(bào)告內(nèi)容
  批次產(chǎn)品分析結(jié)果要數(shù)字化,不應(yīng)該用符合規(guī)定,符合限度的一般性術(shù)語。工作中我們是怎么做的呢?是不是也寫成了符合規(guī)定?
  批次產(chǎn)品,應(yīng)報(bào)告檢測到的大于報(bào)告限度的任何雜質(zhì)和總雜質(zhì)的含量。
  所有大于報(bào)告限度的雜質(zhì)應(yīng)該進(jìn)行累加,并作為“總雜質(zhì)”予以報(bào)告。不同企業(yè)中,“總雜”做法很多,有的是“其他總雜”,有的****-主峰%的總雜。
  在新原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載的雜質(zhì),應(yīng)該根據(jù)在采用擬上市工藝生產(chǎn)的批次中所發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)來加以取舍。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收緊容易放寬難,研發(fā)期間,分析方法驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該充分,多充分,充分思考空間...
  未鑒定的雜質(zhì)以相對保留時間標(biāo)識。相對保留時間是一個值,不是范圍;為避免分析方法轉(zhuǎn)移中峰漂移導(dǎo)致相對保留時間對不上,請?zhí)崆八伎冀鉀Q方法。

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