如何開展藥包材相容性研究

藥包材相容性研究包括可提取物、浸出物研究以及吸附研究。

吸附研究

吸附研究即包裝材料對(duì)產(chǎn)品中的活性成分或其他功能性輔料的影響，這部分?jǐn)?shù)據(jù)可以通過產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究中得到。需要注意的是，對(duì)于生物制劑，還需要特別關(guān)注產(chǎn)品的不溶性微粒的變化情況，包裝材料中的一些金屬元素（W）以及玻璃和彈性體材質(zhì)表面的硅油有可能對(duì)蛋白產(chǎn)生影響，導(dǎo)致蛋白產(chǎn)生凝聚從而使產(chǎn)品失活。

可提取研究

可提取物研究主要是在實(shí)驗(yàn)條件下對(duì)包裝材料進(jìn)行較苛刻的提取實(shí)驗(yàn)，以確定產(chǎn)品中潛在的浸出物。為了得到潛在的浸出物，提取溶劑和提取方式的選擇尤為重要。對(duì)于一個(gè)溶液的提取性能，一般由它的pH值、離子強(qiáng)度和*性決定，因此在考慮提取溶劑時(shí)需要重點(diǎn)考慮產(chǎn)品的pH值和*性，需要注意的是離子強(qiáng)度對(duì)可提取是負(fù)增益的，但是可提取物的量一般很低，在ppm甚至ppb級(jí)別，因此離子強(qiáng)度對(duì)可提取物的量影響很小。

而對(duì)于提取方式，需要重點(diǎn)考慮產(chǎn)品的實(shí)際情況。對(duì)于安瓿瓶包裝的小體積注射劑，通常產(chǎn)品是通過終端滅菌，終端滅菌是高溫高濕的情況對(duì)包裝材料的影響*為惡劣，因此在選擇提取條件時(shí)可以考慮用濕熱滅菌的方式進(jìn)行。而對(duì)于西林瓶和橡膠塞組合的凍干粉制劑，選擇震蕩（模擬產(chǎn)品使用和運(yùn)輸過程中的顛簸）加加熱的方式就非常合理。

選擇了合適的提取溶劑和提取條件，分析的設(shè)備也*為關(guān)鍵。由于化合物的性質(zhì)千變?nèi)f化，沒辦法用一種手段來檢測(cè)所有的可提取物，因此需要用不同的分析手段來檢測(cè)可提取物。

通常對(duì)于元素分析，可以采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）來進(jìn)行檢測(cè)，靈敏度可達(dá)ppb甚至ppt級(jí)別；對(duì)于有機(jī)化合物，可以通過超高效液相色譜儀-三重四*桿質(zhì)譜儀（UPLC-MS/MS）和氣相色譜儀-質(zhì)譜儀（GC-MS）及頂空進(jìn)樣技術(shù)來檢測(cè)。

隨著科技的進(jìn)步，越來越多的高靈敏儀器被研發(fā)和使用，因此不太推薦靈敏度較差的普通紫外檢測(cè)器和單桿質(zhì)譜儀等。高靈敏度的儀器也有助于我們對(duì)分析方法的開發(fā)和驗(yàn)證。

浸出物研究

浸出物研究主要是對(duì)浸出物進(jìn)行趨勢(shì)分析，需要注意的是，浸出物研究的方法必須經(jīng)過全面的方法學(xué)。

浸出物研究建議是工藝驗(yàn)證后的批次。浸出物研究需要充分考慮產(chǎn)品的使用和儲(chǔ)存方式，對(duì)于加橡膠塞的包裝組合，需要重點(diǎn)考慮藥品和膠塞的接觸方式。如安瓿瓶、卡式瓶和預(yù)灌封注射器等可以考慮平放（有時(shí)候也稱側(cè)放），而西林瓶加橡膠塞的組合、口服制劑瓶和塑料瓶等需要考慮正放和倒放的情況。對(duì)于表面有油墨和標(biāo)簽的產(chǎn)品，需要重點(diǎn)考慮放置條件下產(chǎn)品和它們接觸的情況。

實(shí)際案例分析-脂肪乳注射液中元素和有機(jī)物的測(cè)定

脂肪乳注射液是用于胃腸外補(bǔ)充營養(yǎng)和能量的注射劑，成分*其復(fù)雜，通常包含有大豆油、卵磷脂和甘油。這些成分對(duì)儀器的干擾非常大，往往有很高的背景干擾，因此我們?cè)O(shè)計(jì)多種前處理方式來對(duì)脂肪乳注射液中的元素和有機(jī)物進(jìn)行方法學(xué)研究。

a.元素的開發(fā)

前處理方式一

濕法消解，取樣品約0.1g于50ml消解儀，加入適量硝酸，于130℃濕法消解2小時(shí)，前處理過程中發(fā)現(xiàn)溶液無法澄清，疑似大豆油無法消解干凈。

前處理方式二

微波消解，取樣品約0.1g于50ml消解儀，加入適量雙氧水和硝酸，于130℃濕法消解2小時(shí)，冷卻后再轉(zhuǎn)入微波消解，消解完后溶液澄清。典型的易污染Al和Zn元素回收率在110%~122%之間，回收率良好。

b.某抗氧劑的方法學(xué)開發(fā)

前處理方式一

取樣品1ml，用乙醇稀釋至50ml后直接進(jìn)入氣相色譜-質(zhì)譜儀分析。質(zhì)譜圖中目標(biāo)物被干擾，無法出峰。疑似組分進(jìn)入質(zhì)譜系統(tǒng)被干擾。

前處理方式二

取固相萃取小柱（C18），分別用甲醇和純水活化后加入脂肪乳5ml，然后用純水洗脫，由于大豆油、卵磷脂和甘油保留能力弱，會(huì)被純水直接洗脫，*后再用甲醇2ml將目標(biāo)物洗脫。2種抗氧劑的回收率在88%~104%之間，回收良好。得到如下分離效果*好的色譜圖。

總結(jié)

以上簡單為大家?guī)?a>包材相容性研究相關(guān)難點(diǎn)案例。對(duì)于整個(gè)相容性試驗(yàn)，*重要的時(shí)確定目標(biāo)物，因此整個(gè)試驗(yàn)過程中如何選擇提取條件和提取方式*為重要，研究者在開展相容性實(shí)驗(yàn)前必須對(duì)制劑和包材有充分的了解，良好的開端就是成功的一半。

百檢網(wǎng)醫(yī)藥在復(fù)雜基質(zhì)產(chǎn)品（如脂肪乳注射液、造影劑、細(xì)胞和血液）與包材的相容性研究有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，希望通過與企業(yè)的技術(shù)交流促進(jìn)相容性研究更加快速的發(fā)展。