ICH

ICH Q12《醫藥產品生命周期管理的技術和法規考量》于6月份結束第三階段。計劃于2019年下半年進入到第四步批準階段。

這一新指南的提出為構建產品全生命周期管理框架提供指導，促進整個產品生命周期內以更可預測和更有效的方式管理批準后的CMC（化學、制造、控制）變更。 該指南的采用將促進創新和持續改進，并加強產品的質量保證和可靠供應，包括前瞻性地規劃供應鏈調整。 同時也讓監管人員（審評員和檢查員）更好地了解企業的藥品質量體系對批準后的CMC變更的管理。 該新指南旨在補充現有的ICH Q8至Q11指南，包括核心指南和附件，ICH Q12著重在產品生命周期中的商業化階段。

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FDA

2019.2 FDA發布《連續制造（Continuous Manufacturing）的質量考慮》指南草案，強調醫藥產品連續制造中的質量因素。 涵蓋了與開發、工藝驗證、上市授權和日常制造相關的主題。FDA將連續制造定義為由至少兩個連接的操作單元構成、物料連續進料并轉化、經過處理的物料（產品）被連續地從系統中移除的過程。傳統的批次制造由一系列單獨的工藝步驟組成。對于制藥行業中新型的集成的、連續制造程序，該指南描述了在連續制造中必須考慮的關鍵要素。這些要素在各個章節予以介紹：

A.連續制造中的關鍵概念

1. 過程動力學
2. 為連續制造過程定義批次

B.控制策略

1. 輸入物料控制
2. 過程監測與控制
3. 物料導流
4. 實時放行測試
5. 質量標準
6. 設備
7. 系統集成、數據處理和管理

C.工藝驗證

1. **階段：工藝設計
2. 第二階段：工藝確認
3. 第三階段：持續工藝確認

G.將現有批次過渡到連續制造

該指南草案適用的重點是固體醫藥產品或小分子醫藥產品的制造商。 其原則也可以用于生物制劑的制造。

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在美國，醫療器械由FDA 器械及放射衛生中心（CDHR）監管。如何快速熟悉醫療器械這個話題并及時獲取前沿動態？FDA為此提供了一個單獨的網站: CDRH Learn。該網站提供非常全面的信息，包含醫療器械監管框架（幻燈片*近于2019年4月修訂）的基礎知識、費用要求、UDI、注冊問題（場地及產品）、上市許可問題以及商業階段（上市后活動）的監控要求等。在“上市后活動”標題下，還可以找到關于質量管理體系典型要素的信息，如設計控制、工藝驗證、糾正與預防措施體系和投訴等內容。

詳細信息可參閱FDA CDRH Learn 網站：詳情鏈接

2019年7月31日， FDA 頒布了《FDA檢查醫療器械企業后的非約束性反饋》指南草案。在指南草案中，FDA通知他們將來在對醫療器械制造商的檢查后會提供（非約束性）反饋。被檢查企業可向FDA發出反饋申請，經審核申請后，FDA將在45個工作日內回復。FDA的非約束性反饋應闡述針對檢查缺提出的措施是否充分、部分充分或不充分。非約束性反饋旨在幫助被檢查公司處理檢查缺陷，但正如指南的名稱所示，不具有約束力。

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美國 FDA 于 7 月 10 日發布《輔料數據庫使用指南》草案，解釋了即將對 FDA 輔料數據庫（IID）開展的一些改進，包括將增加每種輔料的*大每日暴露量（maximum daily exposure，MDE）以及對數據庫更頻繁地更新。指南還介紹了如何使用 IID 及其局限性。指南表示: “將根據 GDUFA II 承諾函在未來對 IID 進行改進。到 2020 年 10 月 1 日，FDA 將完成對輔料數據庫的改善提升，以便使用者可以進行電子查詢，獲得每種給藥途徑的*大每日攝入量（maximum daily intake，MDI）和*大每日暴露量信息。” 多年來申請者*關心的問題與*大含量和 MDE 之間的差異相關。*大含量是一個劑量單位中的輔料量，而 MDE 則基于藥品標簽中建議的給藥劑量計算出來。申請者沒有確定 MDE 的好方法，是因為 IID 中沒有與實際產品的鏈接。FDA 在 GDUFA II 下的承諾之一是在 2020 年 10 月 1 日之前更新 IID 以包括 MDE。這將是 IID 自建立以來的*大改進。FDA 輔料數據庫包括輔料的以下信息：成分名稱、給藥途徑、劑型、CAS號、獨特成分標識符和*大含量。工業界可能會使用 IID 中的信息來支持輔料的安全性。被列入 IID 中意味著該輔料先前已用于 FDA 批準的藥品中。如果一個輔料已在獲批藥品中用于特定給藥途徑，則該輔料通常不被認為是新輔料，并且可以在下次以相同的給藥途徑用于新產品中時，進行較少的評估。

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FDA 持續更新警告信，其中以下方面受到關注

• 質量部門的職責
  Rxhomeo Private Limited 警告信:
  公司的質量部門未能履行職責，以確保生產的藥品符合cGMP，并符合既定的特性、效力、質量和純度的標準。質量部門未能對生產過程提供足夠的監督。 質量保證QA-004-00規程沒有定義和描述質量部門的結構、功能和職責。警告信內容詳見：詳情鏈接
  西安住邦無紡布制品有限公司警告信：
  公司未能建立適當的質量部門，該部門的職責和權力是批準或拒絕所有組件、藥品容器、密閉構件、中間物料、包裝材料、標簽和產品（21 CFR 211.22（a））。公司缺乏適當的質量部門。 例如，質量部門未能為多個職責建立書面規程，例如CGMP培訓、年度產品回顧（APR）和穩定性計劃。警告信內容詳見：詳情鏈接
• 清潔驗證：
  Laboratoires Clarins警告信
  FDA要求：
  公司無法證明使用清潔/消毒程序可以去除污染物。 應用的**措施是對表面的目視檢查。

  • 評估清潔/消毒程序和活動的詳細計劃（清潔/消毒方法，試劑，作用時間，檢測方法和可接受標準）
  • 清潔/消毒驗證策略的科學依據
  • 清潔/消毒驗證方案更新的總結，包括*壞情況：
  • 評估具有*高毒性的產品
  • 考慮藥物在清潔劑中的*低溶解度
  • 評估具有*難清潔特性的產品
  • 用擦拭法*難清潔的設備位置

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• 工藝驗證：
  Laboratoires Clarins警告信
  公司未能驗證生產工藝以及確認用于生產藥品的設備。 具體而言，沒用進行工藝確認試驗，也沒有嚴格的持續性計劃用于監控工藝控制，以確保穩定的生產運行和一致的藥品質量。
  FDA要求：
  

  • 提供確保整個產品生命周期處于控制狀態的驗證計劃。 包括為每種藥品執行適當的工藝性能確認（PPQ）的計劃表。 描述用于監控批間差異的程序，以確保持續的控制狀態。
  • 工藝性能方案和試驗，評估生產設備和工藝是否可靠。 包括但不限于：確定生產參數是否始終如一，以及工藝是否能夠重復生產符合其質量屬性的產品。

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• 微生物實驗室數據完整性：
  Hospira Healthcare India Pvt. Ltd.警告信：
  在對實驗室的現場檢查中，檢查員觀察了與無菌生產線相關的人員、環境監測培養皿上有微生物生長。 在評估實驗室記錄期間，發現員工記錄這些培養皿“無”生長。 同**，在3個樣本上也觀察到記錄的微生物試驗結果值明顯較低。 在檢查過程中，員工還確認目前的實驗室記錄未反映實際微生物結果。
  FDA要求：

  • 關于*終的整改報告，以確保無菌活動得到完全控制。 參與這些活動的人員也應完全重新獲得資質。
  • 關于QC實驗室進行*終整改報告，以改進檢查期間觀察到的不適當的規程、培訓和cGMP記錄。
  • 對包括水系統和環境監測在內的所有微生物實驗室數據的可靠性進行回顧性評估。 此評估應涉及已交付至美國但尚未超過有效期的所有批次。

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FDA于2019年7月發布了第99-32號進口警報，包含6家中國企業。根據進口警報顯示，這6家企業因拒絕FDA檢查，所有產品將無需實物檢查即被自動扣押。這六家企業包括：

• 湖北康正藥業有限公司 ；發布日期：2019-05-06
• 江西新贛江藥業有限公司 ；發布日期：2019-06-17
• Qihe Hitech Pharmchem Co., Ltd(位于中國山東齊河)；發布日期：2019-03-29
• 天津和治藥業有限公司；發布日期：2019-04-19
• Tongzhou Deqi Medical Products Factory (位于中國江蘇南通)；發布日期：2019-05-06
• 湖北華世通生物醫藥科技有限公司；發布日期：2019-04-15

FDA在2014年10月發布了《構成拖延、抵制、限制或拒絕藥品檢查的情況》指南。依據該指南，如果一個藥品制造、加工、包裝或持有所在的任何工廠、倉庫或場地，以及上述工廠、倉庫或場地的業主、操作者或代理拖延、抵制、或限制一場現場檢查，或拒絕檢查員進入或拒絕接受檢查，則該藥品被視為摻雜藥品。

美國藥典的新變化：

USP第1226篇通則《藥典方法確認》修訂版獲批準，收錄于USP42-NF27。依據修訂版草案，在“確認要求”引入修訂：“用戶有責任在整個過程中證明對照品和樣品溶液的穩定性”，即檢測所需溶液的穩定性需在方法確認過程中得到評估。

藥典通則-包裝和分銷委員會（GC-PDEC）提出對以下章節的新提議：

• <381> 注射用橡膠塞（新提議的標題：注射藥物包裝/輸送系統中的橡膠組分）
• <382>腸胃外產品包裝/輸送系統中的橡膠組分功能適應性
• <1381>用于可注射藥品包裝/輸送系統的橡膠組分的評估
• <1382>腸胃外產品包裝/輸送系統中橡膠組分功能適應性的評估

GC-PDEC提議這些章節的新版本，有以下主要變更：

• 強調<381>中選擇熱固性和熱塑性橡膠組分的基線要求。
• 擴大<381>的范圍，包括在可注射產品包裝/輸送系統中所有橡膠組分（例如，用于瞬時產品儲存和/或特定藥品輸送的系統中使用的組件，如特定產品的共包裝的一次性注射器和輸液裝置組件）。
• 刪除<381>中的表1
• 刪除之前的洗滌和煮沸步驟，并在滅菌循環中加入溫度檢測探頭以制備<381> 4.2 理化試驗中的樣品溶液。
• 刪除<381>中的重金屬和可萃取鋅測試。 根據該提議，由組件使用者來評估是否需要進行可提取元素的檢測，如需要，則建立并證明完檢測的方法（可提取元素檢測策略的示例在<1381>中提供）。
• 在<1381>增加新的章節，以支持<381>修訂：
  • 描述橡膠組件及其構造材料
  • 提供組件的彈性體化學、制造技術和后處理等詳細介紹
  • 鑒別試驗的討論
  • 可萃取元素的討論

考慮到擬議新章節<382>的范圍和行業影響，GC-PDEC提出了一個為期5年的延遲實施計劃，以允許行業有足夠的時間來實施<382>。 一旦<382>完全實現，<381>中的功能性測試將被省略。

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2019年7月，基于美國與歐盟之間的互認協議（MRA），美國完成對斯洛伐克檢查機構的能力評估，正式接受斯洛伐克。至此，美國已認可所有歐盟成員國。FDA早在2017年獲得歐盟認可。FDA與歐盟之間實現互認。自2017年11月1日起，EU成員國將不會重復FDA已執行過的檢查。同時，預期FDA也不會重復經認可的EU藥監當局已執行過的檢查。在例外情況下，EU和FDA都保留權力在任何時間在另一方管轄范圍內執行檢查。互認初期，EU和FDA將關注于在各自對應的管轄范圍內所實行的檢查。但是，EU和FDA也可以選擇依賴于經過認可的藥監當局，對位于其對應管轄范圍以外的生產場地簽發的檢查報告。參見MRA的GMP部分附錄第3（1）條。

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MRA協議內容詳見：詳情鏈接

EU

基于2016年出版的《“內包裝滅菌工藝需要什么數據”問與答》 歐洲藥品管理局（EMA）于3月發布了新的《藥品、活性物質、輔料和內包裝容器滅菌指南》。該指南將于2019年10月1日起生效。該指導原則包括引言、范圍、法律依據、總體要求（包括對無菌藥品和無菌組分的生產要求、蒸汽滅菌、干熱滅菌、電離輻射滅菌、氣體滅菌、除菌過濾、無菌生產工藝）、無菌活性物質和無菌輔料以及無菌包裝材料生產質量管理原則和指南、滅菌方法選擇、滅菌方法決策樹和有關名詞術語、參考文獻。

根據該指南，下列關于包裝組件滅菌的詳細信息應包含在新上市許可申請或變更申請的注冊資料中：

• 滅菌方法及滅菌循環
• 如果滅菌循環沒有使用《歐洲藥典》中規定的參考條件，對滅菌循環的驗證
• 進行滅菌場地的名稱和地址，以及場地GMP認證的詳細信息（如有）。

無菌容器應盡可能在滅菌前進行包裝。 當不能通過加熱進行*終滅菌時，可以考慮應用除菌過濾和/或無菌工藝等替代方法。然而，使用熱不穩定的容器不能成為不使用*終滅菌工藝的**原因，應對可替代材料進行調查。因此，應包括關于開發可進行*終滅菌的容器所做努力的討論和全面徹底風險評估。

指南內容詳見：詳情鏈接

EDQM 于2019年6月 更新了關于沙坦類CEP申請審評和后續步驟的*新情況。

EDQM現已完成對含有四唑環結構的沙坦類藥物絕大多數CEP注冊資料的審查和更新。2019年4月2日，歐盟委員會發布了對含有纈沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦和奧美沙坦的藥物具有法律約束力的*終決定。本決定所涉及的5中沙坦類均包含在《歐洲藥典》各自的各論中，本決定規定了2年過渡期，在此期間對NDMA( N-亞硝基二甲胺)和NDEA(N-亞硝基二乙胺)進行強制性檢測。

EDQM很快將與CEP持有人聯系，并要求他們將各自的CEP注冊資料與修訂后的專論相對應。EDQM將修訂相關的CEP以包括對NDMA和NDEA的限制，無論它們是否存在。 這項工作將于2020年1月完成。

過渡期結束后（自2021年4月開始）帶有四唑環的沙坦不得含有可量化水平的NDMA和NDEA (相當于低于0.03 ppm)。CEP持有人可決定立即對NDMA和NDEA申請低于0.03 ppm的限值，以避免其CEP在未來進行新的修訂。過渡時期結束時，不符合這些要求的CEP注冊資料必須再次進行相應更新。要求沙坦類制造商盡快驗證是否有必要改變其制造工藝和/或控制策略以滿足這些要求，在這種情況下，必須提交適當的修訂請求和提供相關支持數據。