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抗癌天然產(chǎn)物“防風草內(nèi)酯骨架”首次高效合成

作者:宋檢 時間:2022-12-08 來源:互聯(lián)網(wǎng)

近日,南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院教授陳悅團隊首次實現(xiàn)了抗癌天然產(chǎn)物防風草內(nèi)酯骨架的高效化學合成,并實驗確證了該類化合物可選擇性殺滅肝癌干細胞,具有藥物開發(fā)潛力。相關研究成果發(fā)表于《德國應用化學》。

 

癌癥干細胞(CSC)是很多癌癥復發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源,靶向CSC有望給癌癥治療帶來革命性進步,因此,臨床上對靶向癌癥干細胞的藥物具有迫切需求。然而, 研究人員發(fā)現(xiàn),抗CSC的化合物很難找到, 相關的天然產(chǎn)物也*少, 且大多成藥性差。

 

防風草是我國南方常見的一種一至二年生直立草本植物,其重要活性組分為防風草內(nèi)酯。近年來,圍繞防風草內(nèi)酯的藥理研究越來越多,多篇研究論文報道防風草內(nèi)酯對多種癌癥干細胞具有選擇性殺滅效果。

 

研究人員介紹,自1963年防風草內(nèi)酯分離以來,至今未有其化學全合成研究報道,包括防風草內(nèi)酯、異防風草內(nèi)酯、4,5-環(huán)氧防風草內(nèi)酯、防風草酸等天然產(chǎn)物的**立體構型也均未確認。這些大大限制了防風草內(nèi)酯的進一步藥物化學研究。

 

陳悅團隊以文獻報道中**立體構型的防風草內(nèi)酯作為目標分子。利用兩個關鍵串聯(lián)策略,以*長線性6步,采用發(fā)散式合成,完成了防風草內(nèi)酯對映異構體和異防風草內(nèi)酯的首次全合成,合成路線高效簡潔,合成規(guī)模可達克級,合成路線中未使用任何保護基團。

 

全合成也進一步確認和修正了包括防風草內(nèi)酯、異防風草內(nèi)酯、4,5-環(huán)氧防風草內(nèi)酯的**立體構型,通過防風草內(nèi)酯衍生物的合成,團隊初步揭示了防風草內(nèi)酯骨架的構效關系,并通過實驗確證了防風草內(nèi)酯能夠殺滅肝癌干細胞。

 

論文共同通訊作者之一、南開大學博士王良介紹,實驗確證,低濃度(5μM)異防風草內(nèi)酯能夠降低HepG2肝癌干細胞含量;在同等濃度下,異防風草內(nèi)酯比防風草內(nèi)酯有更好的降低腫瘤微球形成能力,且兩者均比抗癌癥干細胞候選藥物ACT001有更好的抑制活性。

 

“防風草內(nèi)脂骨架具有進一步藥物開發(fā)的潛力。目前,還有很多難題需要攻克,我們的*終目標是獲得一款抗肝癌藥物。”王良說。

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