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腈水解酶改造及手性γ-氨基丁酸前體化合物合成獲進展

作者:宋檢 時間:2022-12-09 來源:互聯網

手性γ-氨基丁酸類化合物具有鎮靜、催眠、抗驚厥、降血壓等生理作用,在神經系統藥物開發中占有重要地位,已上市藥物有(S)-普瑞巴林 (Lyrica)、(R)-巴氯酚 (Lioresal) 等。3-取代-4-氰基丁酸是合成手性γ-氨基丁酸類化合物的前體,可由腈水解酶立體選擇性水解二腈類化合物獲得。現有工藝腈水解酶催化活性低、光學選擇性不強,不能滿足工業上的高催化效率、高立體選擇性的生產要求。

 

中國科學院天津工業生物技術研究所研究員朱敦明、吳洽慶帶領的生物催化與綠色化工團隊,將來源于Synechocystis sp. PCC 6803的腈水解酶SsNIT與底物3-(4-氯苯基)-戊二腈進行分子對接,采用半理性設計及飽和突變的方法,獲得一個對3-取代戊二腈類化合物展現優良水解活性及更高立體選擇性的突變體。轉化實驗表明,突變體催化水解3-取代戊二腈類化合物,*高時空產率超過野生型酶30倍以上。通過進一步模擬分析發現,腈水解酶底物結合口袋發生了改變,被擴大的活性中心區域及活性口袋入口是突變體酶活性提高的原因。該研究為高效率、高立體選擇性合成手性光學純γ-氨基丁酸類原料藥奠定了堅實的基礎。相關研究成果已于2月21日在Catalysis Science & Technology(2019, 9, 1504–1510)上發表,6月12日被期刊編輯選入2019年度期刊HOT文章。

 

該研究工作得到國家自然科學基金(No. 21572261)、中科院青年創新促進會(No. 2016166)及天津市科委(15PTCYSY00020、15PTGCCX00060)的支持。研究團隊的實習研究員于珊珊和副研究員姚培圓為論文并列**作者。

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