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研究發現細胞因子與SNP之間的隱秘勾連

作者:宋檢 時間:2022-12-09 來源:互聯網

1921年,加拿大科學家班廷以狗為實驗動物進行研究(據傳,由于經費不足,當時街上的流浪狗經常神秘失蹤),初步揭示了糖尿病與胰島素之間的關聯,并榮獲了諾貝爾生理學和醫學獎。之后,產業界通過生物工程技術,逐步實現了胰島素的體外表達生產,解決了產量、純度和價格問題。而學術界則在一直孜孜探索糖尿病背后的詳細發病機理。得益于分子生物學技術的突飛猛進,很多糖尿病相關的基因已被鎖定,而二代測序技術的通量及深度,又進一步將胰島素分泌調控相關的 SNP 一一解析。今天,我們就來分享一篇文章,講述胰島素分泌調控與單核苷酸多態性 SNP 之間的關系。

文章發表在《NatureGenetics》:作者先通過 GWAS 分析,發現了 PAM 基因(酰胺化單加氧酶)上與正常人存在差異的兩個等位基因 SNP,rs78408340 和 rs35658696。隨后通過電化學發光 MSD 技術測定了對應的胰島素含量,揭示了其功能表型。發現 rs78408340 的錯義會影響 PAM 的功能:正常情況下,PAM 定位于高爾基體。而發生錯義后,PAM 則會定位在內質網上,PAM 蛋白的正確折疊將被干擾,*終阻礙了胰島素的正常分泌。當 PAM 被基因沉默后,與對照組相比,β-cell 在高糖條件(攝食之后)下分泌的胰島素顯著下降。這說明 PAM 基因的 rs78408340SNP 參與調節了胰腺 β-cell 的胰島素分泌。

PAM是如何影響 β-cell 胰島素的分泌呢?

研究者發現了 PAM 的下游效應蛋白 CgA(嗜鉻粒蛋白),CgA 是 PAM 的作用底物,PAM 被沉默后,CgA-Gly 的表達量明顯上升進而導致 β-cell 分泌胰島素的含量下降。

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