作者:宋檢 時間:2022-12-13 來源:互聯網
近日,一項刊登在國際雜志ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences上的研究報告中,來自貝勒醫學院的科學家們通過研究發現了一種新型機制,其或能幫助解釋內分泌耐藥性乳腺癌獲得轉移特性的機制,相關研究結果或有望幫助科學家們開發出新型乳腺癌療法。
研究者指出,*度活躍的FOXA1信號或能誘發全基因組重編程,并導致癌細胞對療法耐藥性的增強及轉移行為的增加,此前研究人員在對內分泌耐藥性的轉移性乳腺癌中發現了*度活躍的FOXA1信號。研究者發現,HIF-2a或能作為FOXA1指導的重編程作用的關鍵介導子,而HIF-2a抑制劑(目前在臨床中用來治療晚期腎細胞癌和復發性膠質母細胞瘤)則能夠選擇性地降低癌細胞的轉移及表達高度FOXA1活性的內分泌耐藥乳腺癌細胞的侵襲。
研究者RachelSchiff說道,大約75%的乳腺癌都攜帶有雌激素受體,因此這類乳腺癌被稱之為雌激素受體陽性的乳腺癌(ER+),*初的ER+乳腺癌細胞依賴于雌激素來生長,激素療法能夠使癌細胞無法利用雌激素,從而使得部分患者的病情得到長期緩解。他莫昔芬是一類激素療法,其能通過結合并阻斷癌細胞表面的雌激素受體來發揮作用。
然而,很多轉移性疾病患者*終會疾病復發,而且會引發腫瘤對激素療法產生獲得性耐藥性而死亡,這類患者包括那些腫瘤*開始對激素療法產生的患者。此前研究中,研究者Schiff及其同事發現,相比易感細胞而言,對激素療法耐受的腫瘤細胞會制造更多的FOXA1,而FOXA1的豐度在介導癌細胞對療法產生耐受性上扮演著非常關鍵的角色,這項研究中,研究人員利用全基因組的方法揭示了FOXA1如何完成癌細胞轉移行為的復雜任務。
當在實驗室中對乳腺癌細胞系進行研究時,研究者發現,FOXA1能夠通過開啟此前處于關閉狀態的特定基因的表達,并關閉其它基因的表達來重編程對內分泌療法耐藥的乳腺癌細胞,這種新型的基因表達模式能夠模擬早期的胚胎發育程序,其能賦予癌細胞新的功能,比如能遷移到其它組織并進行惡性入侵,這是癌細胞具有轉移行為的標志。研究人員還發現,FOXA1并不會單獨發揮作用,當與其它因子在一起時,其就會激活大量增強子的功能,這些增強子會協同作用來與全基因組細胞重編程過程同步化;HIF-2a是一種頂端增強子,其能與FOXA1相互協作來介導促轉移基因集的激活以及與不良臨床預后相關通路的激活。
當研究者對實驗室細胞進行研究后發現,HIF-2a的抑制劑能夠降低表達高水平FOXA1活性的內分泌耐藥乳腺癌細胞的遷移能力和侵襲性。未來研究人員有望將本文研究結果轉移到臨床研究中,研究人員對臨床轉移性乳腺癌數據進行分析后發現,重編程事件與對內分泌耐藥的乳腺癌細胞模型中所出現的事件是相似的。
本文研究中,研究者揭示了FOXA1誘發內分泌耐藥乳腺癌細胞轉移行為的分子機制,此外研究人員還在諸如前列腺癌和胰腺癌等癌癥中發現了上述機制;研究者表示,抑制HIF-2a或其它增強子(能夠控制對內分泌療法耐藥的乳腺癌中多種基因的表達)的功能或有望幫助開發新型有效的乳腺癌治療策略。
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